在有机合成中，将羰基（C=O）转化为巯基（C-SH）或其衍生物是一项关键转化，是构建含硫生物活性分子、功能性材料和配体的重要途径。然而，由于氧与硫在电负性、原子半径等方面的差异，这一转化无法直接进行，必须通过多步的间接策略实现。

一、 核心策略：先“活化”，后“取代”

直接取代羰基氧原子极为困难，因此核心思路是先将羰基转化为一个更好的离去基团（活化），再接受含硫亲核试剂的进攻（取代）。主要路线可概括为下图所示的两条主流路径及其衍生方法。

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1. 硫代缩醛/酮的形成与后续转化

这是将醛酮直接转化为含硫官能团的常用方法。

• 反应：醛/酮在路易斯酸（如BF₃·Et₂O） 催化下，与硫醇（RSH） 反应，生成硫代缩醛或硫代缩酮。

• 后续：

  • 还原：使用Raney镍等试剂可将硫代缩醛/酮彻底还原，脱去氧原子生成相应的硫醚（R-S-R‘）。这是合成不对称硫醚的优良方法。

  • 重要应用：该过程更多用于羰基的保护（形成对碱、氧化剂等稳定的硫代缩醛），而非直接制备巯基。

2. 经由酰卤的经典路线（更适用于羧酸衍生物）

这是将羧酸或其衍生物转化为少一个碳的硫醇的经典方法。

• 步骤一：活化。羧酸与氯化亚砜（SOCl₂） 或五氯化磷等反应，转化为高活性的酰氯。

• 步骤二：亲核取代。酰氯与硫化氢（H₂S）、硫氢化钠或硫醇盐反应，生成硫代羧酸衍生物（如硫代酰氯、硫代酯）。

• 步骤三：还原。使用强还原剂如氢化铝锂（LiAlH₄） 将硫代羧酸衍生物还原，得到硫醇。此路线条件剧烈，官能团兼容性较差。

3. 经由硫代羧酸酯的实用方法（Willgerodt-Kindler反应）

这是合成芳香族或长链脂肪族硫醇的高效、实用方法，尤其适用于将芳基烷基酮转化为芳基乙酸硫代物。

• 反应：醛或酮与硫单质及仲胺（如吗啉） 在高温下反应，经过复杂重排，直接生成硫代酰胺或硫代羧酸酯。

• 优点：一步构建了从羰基碳延伸出的碳链及末端的硫代官能团。

• 后续：硫代酰胺或酯在碱性或酸性条件下水解，即可高收率获得目标硫醇。

三、 关键考量与选择

1. 底物适应性：脂肪醛酮适合硫代缩醛路线；芳香醛酮或特定结构酮适合Willgerodt-Kindler反应；羧酸则需走酰卤路线。

2. 官能团耐受性：强酸、强碱或强还原条件会限制含有敏感基团底物的应用。

3. 气味与毒性：低分子量硫醇和许多硫试剂（如H₂S）具有恶臭和高毒性，所有操作必须在高效通风橱中进行，并使用密封性良好的反应装置。

四、 总结

将羰基转化为巯基是一个多步骤的间接过程，没有“通用”方法。合成路线的选择高度依赖于羰基化合物的具体结构（醛、酮、酸）以及对最终产物中硫原子所处位置的要求。通过硫代缩醛/酮中间体、酰卤-还原或Willgerodt-Kindler重排等策略，化学家能够灵活地实现这一重要转化，为含硫分子的构建提供关键合成子。