OCF3自由基具有开壳层结构，可实现OCF3负离子难以实现的反应活性，近年来受到人们的广泛关注。OCF3负离子的亲核性较弱，通常需要与活化的亲电试剂反应，而OCF3自由基可与非活化的有机分子（如苯）反应（图1a）。因此，发展能够在室温下形成OCF3自由基且易于操作的试剂非常重要，将由此为设计三氟甲氧基化反应提供新的契机。
为了发展碳氢化合物三氟甲氧基化反应的OCF3自由基试剂，美国石溪大学（Stony Brook University）的Ming-Yu Ngai教授课题组利用N-OCF3键能较弱（BDE = 53.1 kcal/mol）的优势，最近报道了一种光活性的OCF3试剂，在紫外光照射下（λmax=402 nm）光解形成OCF3自由基和N-中心苯并咪唑自由基（图1b）。虽然该类试剂能对芳香烃进行三氟甲氧基化，但由于生成3-10%的N-芳基化副产物，为产物的分离纯化带来不便。另外，形成OCF3自由基是一个化学计量的过程，光激发下N-OCF3键会均裂形成两种自由基。作者设想是否可以用氧化还原活性的三氟甲氧基化试剂设计催化和选择性的三氟甲基化反应。近期，他们与匹兹堡大学的刘鹏教授课题组合作，又设计了一种具有氧化还原活性的三氟甲氧基化试剂，该试剂含有苯并三唑结构，可用于（杂）芳香烃的直接C-H键三氟甲氧基化反应（图1c）。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。
图1. OCF3自由基的形成及相关反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
该氧化还原活性的三氟甲氧基化试剂基于1-羟基-苯并三唑骨架设计，这类化合物广泛用于肽合成中，并且廉价易得，可用于快速探究OCF3试剂的结构-反应性关系。此外，作者还成功建立了1-OCF3-苯并三唑化合物的合成方法，更重要的是，O-酰化的1-羟基-苯并三唑能够接受电子形成相应的自由基负离子，导致N-O键裂解，从而得到O中心自由基。由此，作者设计合成了一系列1-OCF3-苯并三唑试剂。
作者设想适当混合光氧化还原催化剂和1-OCF3苯并三唑试剂能催化形成OCF3自由基，将化合物A（1当量）加入到1,3,5-三氯苯（2a，10当量）和Ru(bpy)3(PF6)2（1 mol%）的MeCN（0.200 μM）溶液中，在10 W蓝色LED光（λmax = 447 nm）的照射下，未产生所需的产物3a（图2，entry 1），可能是由于A高度负值的还原电势引起的。DFT计算表明，由于吸电子基团CF3存在，N-OCF3键的裂解倾向于形成N自由基而不是OCF3自由基。作者认为阳离子N-OCF3试剂可能是更好的电子受体，并且所得的还原性电中性自由基可选择性裂解成OCF3自由基。在其它条件相同的条件下，作者使用甲基化阳离子试剂B代替A，能以60%的产率得到3a，副产物B’产率为33%（entry 2）。苯环修饰硝基会使苯并三唑环活性降低，抑制了B’的形成，并将3a的收率提高到70%（entry 3）。使用MeCN和CH2Cl2（1：1 v/v）作为混合溶剂可使产率进一步提高至84%（entry 4）。体系中加入1当量的三氯苯，虽然产率较低，并伴有15%的双三氟甲氧基化产物，但也能得到相应的产物（entry 5）。对照实验证实了可见光和光氧化还原催化剂的必要性（entry 6和7），entry 8和9证明空气或水存在时反应也能有效地进行。
图2. 反应条件的优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
有了最佳的反应条件，作者对底物的适用性进行了考察。各种单-、双-和三-取代的（杂）芳香烃都具有良好的反应性，可顺利得到所需的C-H键三氟甲氧基化产物（图3）。多种不同的官能团如卤代物、羧酸、酮、酯、醛、脲、含有键能弱的苄基氢原子、氰基、硝基、磺酰基、氧化膦、三氟甲基等都能够很好地兼容。相对于以前报道的光活性试剂，氧化还原活性试剂1还可用于富电子芳香烃，如甲苯和叔丁基苯。值得注意的是，医学上重要的杂芳香烃结构如吡啶、嘧啶和噻吩也适用于该反应。作者使用具有生物活性的芳香烃类底物作为限制底物，后期三氟甲氧基化也取得了很好的反应结果，例如反式雄酮、双丙酮果糖、1-薄荷醇和甲硝唑（抗生素）等衍生物，都能以良好的产率得到所需的OCF3化衍生产物。
图3. 底物适用范围的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
该反应的区域选择性与其它自由基介导的芳香取代反应十分类似，除了大位阻的取代基，一般会受到取代基电子效应的影响，例如，对于底物2o，OCF3基团优先修饰远离叔丁基的位置。另外，如果芳香烃底物具有多个反应位点，则OCF3基团将修饰到不同位点形成区域异构体。
分子间的竞争实验表明，亲电性的OCF3自由基与富电子芳香烃反应活性较好，并且不存在动力学同位素效应（KIE），排除了攫氢/去质子化作为决速步的可能性。通过Stern-Volmer淬灭实验确定量子产率和淬灭常数十分困难，Ru(bpy)32+敏化剂和试剂1都在可见光区域吸收。然而光开/关实验表明，当光照停止时反应停止，不太可能存在自由基链增长机理。这一结果和DFT计算结果一致，其中Ru(bpy)33+和IV之间的SET比链增长更有利。由于反应对氧不敏感，试剂1比分子氧更快地淬灭Ru(bpy)32+，淬灭常数至少为2.7*109 M s-1。DFT计算表明激发的*Ru(bpy)32+和1之间发生SET，形成中性自由基1a（ΔG =-20.9 kcal•mol-1），1a易发生N-OCF3键均裂（ΔG = -22.4 kcal•mol-1），从而催化OCF3自由基产生。
基于以上结果，作者提出了如图4所示的反应机理。Ru(bpy)32+（I）首先激发产生*Ru(bpy)32+的长寿命三线态（II，t1/2 = 1.1 µs）。催化剂II通过氧化还原活性试剂1（Ep = + 0.140 V）充分还原（E1/2red =-0.81 V），经SET产生Ru(bpy)33+和中性自由基1a，后者释放OCF3自由基，加成到芳香烃形成环己二烯基IV，该物种是热力学有利的（ΔG = -9.2 kcal•mol-1）。Ru(bpy)33+氧化IV可得到环己二烯基正离子V，去质子化便得到所需的三氟甲氧基化产物。
图4. 反应的能量及可能的催化循环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
