癌症治疗药物中常有能对激酶活性位点附近半胱氨酸残基进行选择性修饰的迈克尔受体。最近有报道含邻位甲/乙酰基苯基团的抑制剂可与特定赖氨酸残基ε-氨基可逆形成共价键，结合诱导髓系白血病细胞分化蛋白。而一些酶与磷酸吡哆醛（PLP）辅酶结合时也会形成席夫碱结构，PLP已被发现在化学生物学中有多种用途，如对N端氨基酸的位点选择性修饰。与PLP类似，能与赖氨酸残基可逆形成共价键且反应活性不太高的官能团能有效用于药物。作者使用核磁的方法对苯甲醛及其衍生物与赖氨酸反应过程进行了监测，结果发现在pH=7.4时2 mM苯甲醛几乎不能与20 mM赖氨酸形成席夫碱，而邻苯二甲醛则全部不可逆地形成席夫碱产物。相对来说邻羟基苯甲醛则有较温和的可逆反应活性。

作者以前的工作表明将针对含半胱氨酸激酶的迈克尔受体与结合蛋白质的片段通过核酸链结合后可以通过”dock and lock”机理增强其结合活性与选择性。在这篇文章中作者用三种蛋白靶标（HSA，CAII，IL2）进行测试，将12bp长度的短核酸（称为LNA）将与赖氨酸反应的苯甲醛基团和与对应蛋白结合的配体连接在一起，同时也在DNA 5’末端连上荧光基团以方便新配体结合能力的测量。图中示出了配体与相应蛋白质的结合位点，蓝色部分为赖氨酸侧链，可发现HAS与IL2结合位点附近赖氨酸密度较高，而CAII附近则无高密度赖氨酸。

结果发现在生理缓冲溶液条件下，带邻羟基苯甲醛的配体（11-LNA）相较带苯甲醛的配体（1-LNA）与带苯基的配体（0-LNA）对HSA的结合有约5倍活性的增强。对于IL2而言，也发现11-LNA相较0-LNA有4倍的增强，但1-LNA也有类似的增强。

同时加入羟胺也可使这种增强效果消失，证明这种增强效果是由苯甲醛与氨基反应导致。而对于CAII而言，由于配体结合位点附近没有一级胺，故三种LNA结合活性几乎相同，苯甲醛基团没有带来增强效应。

最终作者将这种思路用于尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物（uPa）的抑制剂中。uPa在乳腺癌中过表达会带来预后不良，而苯咪唑可较温和地对其进行抑制，同时其结合位点附近的Lys143可与苯甲醛反应。最终发现连接了邻羟基苯甲醛基团的抑制剂（BM-Ac-11）较BM-Ac，BM-Ac-0，BM-Ac-1有约20倍抑制能力的提升。

本文通讯作者是来自苏黎世联邦理工大学化学与应用生物科学系的Dario Neri教授，其研究方向主要集中在治疗性蛋白质的发展，如能选择性定位于新生肿瘤血管的抗体衍生物，以及与血管生成相关的转录组学及蛋白质组学的研究。