(-)-Merochlorin A（1，Scheme 1）是由Fenical和Moore等人于2012年从加州海岸附近的海洋沉积物放线菌菌株（CNH-189）中分离出的一种新型异戊二烯类化合物，该化合物对艰难梭菌和各种多重耐药金黄色葡萄球菌具有显著的体外抗菌活性。其结构特征在于含有高度拥挤的双环[3.2.1]辛烷母核，母核上包含四个相邻的手性中心、桥头氯和间苯二酚片段。1复杂的结构和诱人的生物活性引起了有机合成化学家们的兴趣。近日，瑞士联邦理工学院Erick M. Carreira课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了(-)-merochlorin A（1）的首次不对称全合成，并确定了其先前未知的绝对构型（DOI: 10.1002/anie.201813090）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

(-)-Merochlorin A（1）的逆合成分析：

首先，作者确定了环戊烯3是合成merochlorin A的关键中间体（Scheme 2, a），并好奇是否可以利用2通过两个连续的关环反应转化为3（Scheme 2, b）。2到3的转化主要涉及1,3-酰氧基迁移、Nazarov环化以及羟醛反应。Fensterbank和Malacria报道了7的手性迁移反应，其通过Au(I)-乙烯基卡宾8的环丙烷化转化为9（Scheme 2, c）。因此，作者想知道2是否可以通过类似的方法转化为6；以及Au(I)催化剂是否具有足够的Lewis酸性来促进分子内羟醛反应，从而一步得到3。2到3的转化过程可以构建出merochlorin A中的两个环结构，并建立双环[3.2.1]辛烷母核的两个手性中心。3经共轭加成和氯化引入第二个手性季碳中心和α-Cl，其侧链再经跨环羟醛反应以及Diels-Alder环加成/芳构化序列反应构建出目标产物的骨架。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

环化前体2的合成（Scheme 3）：

作者以三苯基溴化磷10和醛11为起始原料，经改进的Wittig-Schlosser反应、碘化得到12；12再经过Sonogashira偶联、硼氢化、保护基操作和Swern氧化等转化得到环化前体2。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

异丙基烯片段的引入（Scheme 4）：

在得到2后，作者在Echavarren催化剂（14）作用下进行环化级联反应，构建出含双环[3.3.0]辛烷母核的烯酮3，并同时引入C9手性中心，其绝对构型通过类似于Fensterbank和Malacria建立的模型得到确证。随后，3脱除仲醇后经区域选择性Tsuji-Wacker氧化得到酮16。目前，通过直接羰基烯化合成四取代烯烃的方法鲜有报道，作者还尝试了Wittig、Peterson、金属卡宾等烯化条件，均未得到目标产物。最后，作者通过La(III)介导的格氏反应和还原得到烯酮17。接下来，作者将异戊二烯片段18与烯酮17进行加成，引入第二个季碳手性中心，然后通过氯代、脱保护得到异丙基烯片段19。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

(-)-Merochlorin A（1）的合成（Scheme 5）：

在得到19后，作者将其氧化成羧酸，然后进行酯化得到烯醇内酯20，其经还原性重排得到三环酮醇23。至此，作者完成了具有四个连续手性中心的双环[3.2.1]辛烷母核的组装，其立体化学通过NOE实验得到确定。由于23氧化后得到的二酮在硅胶上不稳定，易发生逆Claisen反应，因此作者用PCC对23进行氧化，并用硅藻土过滤得到二酮。然后作者按照Mukaiyama开发的方法实现酮去饱和化得到烯酮25。最后，25与二烯26进行Diels-Alder反应和Saegusa-Ito氧化，得到27；其脱甲基得到(-)-merochlorin A（1）。合成的1的光谱数据与报道的天然产物完全一致，其绝对构型通过ECD得到确定。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

Erick M. Carreira课题组报道了(-)-merochlorin A（1）的首次不对称全合成，其合成亮点在于：通过Au(I)催化的立体选择性串联1,3-酰氧基迁移/Nazarov/羟醛级联反应构建出双环[3.3.0]辛烷母核结构；通过改进的Wittig-Schlosser反应、Diels-Alder环加成/芳构化序列反应等构建间苯二酚片段。