Pd催化卤代芳香烃的羰基化反应是合成羰基化合物的重要方法之一。该反应在醇、胺、有机硼酸或氢化硅烷等亲核试剂存在的情况下，卤代芳香烃与CO或其等价体混合可以形成酯、酰胺、醛、酮等多种羰基化合物。然而，反应过程中需要使用外源亲核试剂，否则CO对卤代芳香烃直接插入后形成的芳基酰卤具有更高的氧化加成活性，形成的芳酰基卤化钯物种还原消除较为困难，由此阻碍了催化循环的有效进行，成为该反应的一大局限。如何设计在不加入外源亲核试剂的情况下，经由芳基卤代物的直接羰基化反应合成芳基酰卤化合物成为人们思考的问题。尽管Arndtsen等人报道了从碘代芳香烃或溴代芳香烃出发构建芳基的方法，但反应也必须采用外源氯离子作为亲核试剂。
近年来，C-S键作为C-X的等价体参与的反应也引起人们的关注。CO对芳基C-S键的插入可用于构建芳香酸硫代酯，该产物具有非常高的应用价值，但高效地实现这一过程非常具有挑战性。以往报道方法需要在极其苛刻的条件下进行，于是人们也尝试采用活性较高的硫醚作为原料实现相应的转化。Alper和Komiya等人分别采用烯丙基或苄基硫醚、具有环张力的环硫丙烷作为原料实现了相应的转化，但反应仍需要在较高的CO压力氛围下进行。随后，人们尝试采用CO的等价物异腈作为羰基来源，避免反应中较高的压力。Kuniyasu、Kambe等人报道了异腈对活泼C-S键的插入，但对芳基C-S键的插入仍然充满挑战。最近，日本京都大学的Hideki Yorimitsu教授利用双齿膦配体配位的Pd配合物作为催化剂，实现了叔丁基异腈对杂芳基硫醚的C(sp2)-S键插入，生成的硫代亚氨酸酯可以在酸性条件下顺利地水解，高效得到相应的芳香酸硫代酯。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。
图1. CO及其等价体对C-S键的插入。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者选用2-甲硫基苯并噻唑1a作为模板底物对反应条件进行筛选，以25 mol %的Zn(OAc)2和25 mol %的K3PO4 作为添加剂，叔丁基异腈作为羰基来源，对不同钯催化剂、配体进行考察。他们发现，当采用Pd(PPh3)4作为催化剂，dippf作为配体时，反应能以96%的收率得到目标硫代亚氨酸酯产物3a。
图2. 反应条件的优化。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最优条件下，作者对2-取代基硫基苯并噻唑的底物适用范围进行考察。对于芳香环上的R1取代基，氟原子、甲氧基、甲酰基、酯基、噻吩基等都能得到较好的兼容。对于S原子的R2取代基，除烷基外，芳基取代基修饰的底物也可以顺利参与反应，能以良好的产率得到叔丁基异腈插入的产物。
图3. 2-取代基硫基苯并噻唑的底物适用范围。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
除了2-取代基硫基苯并噻唑外，作者还考察了其他类型底物的反应情况。萘并噻唑、噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并噻吩等硫醚底物也能顺利地参与反应。
图4. 硫醚底物适用范围的进一步拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
此外，作者还将Pummerer反应与叔丁基异腈的插入反应串联起来，用于芳基并呋喃酸硫代酯、芳基并噻吩酸硫代酯的构建。另外，5d还可以经Liebeskind–Srogl交叉偶联得到相应的二芳基酮产物。
图5. 芳基并呋喃酸硫代酯、芳基并噻吩酸硫代酯的合成及其参与的Liebeskind–Srogl交叉偶联反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者还设计了如下的实验对反应的机理进行探究：他们将[D3]1a与1t混合，发现可以得到相应的1a、[D3]1a、1t和[D3]1t混合物。反应在不加入Zn(OAc)2时无法得到交叉反应的结果，说明Zn(OAc)2可能在C-S键对Pd的氧化加成或异腈插入的过程中起到促进作用。随后，作者还从1a出发，在不加入Zn(OAc)2时与十二硫醇混合，反应能以99%的收率得到硫醚交换的产物，说明Zn(OAc)2对异腈插入具有促进作用。
图6. 机理探究实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
基于以上结果，作者提出可能的反应机理：芳基C-S键对Pd(0)催化剂氧化加成得到Pd(II)物种A。随后，锌盐作为Lewis酸活化A，促使MeS-解离，产生Pd阳离子物种B。B与异腈经配位、迁移插入生成中间体C，后者接受甲硫基锌的亲核进攻并还原消除得到目标产物，同时重生Pd(0)催化剂完成催化循环。
图7. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
Hideki Yorimitsu教授报道了Pd催化叔丁基异腈对杂芳基C(sp2)-S键的插入反应，得到的硫代亚氨酸酯经简单的水解便可以得到具有高附加值的芳香酸硫代酯产物。反应无需外源亲核试剂，形式上实现了杂芳基硫醚的直接、高效羰基化。
