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铜催化双取代环丙烯的选择性氢烯丙基化反应2019-02-18

在有机合成反应的研究中,构建手性的环丙烷骨架一直是比较大的挑战。已报道的合成该类化合物的方法主要是烯烃的环丙烷化反应,具体包括金属催化重氮酯的分解、锌卡宾的加成以及Michael加成/1,3-消除反应。另外一种有效的方法是环丙烯类化合物的碳金属化反应,该方法可利用单一的前体快速构建多样性、多取代的环丙烷结构。目前,C对称的环丙烯类化合物与各种亲核试剂的加成反应已取得了一定的进展,然而环丙烯的烯丙基化反应却少有报道。

近期,以色列理工学院Ilan Marek教授团队报道了铜催化双取代环丙烯的非对映选择性和对映选择性氢烯丙基化反应,反应中原位形成[CuH]活性物种并对1,1-和1,2-二取代环丙烯进行加成,随后可与一系列的亲电烯丙基化试剂反应得到最终的三取代环丙烷类产物(图1)。相关工作发表在Chemical Science 上。

图1. 环丙烷化合物的合成策略。图片来源:Chem. Sci.

作者首先选择1,3-二取代的环丙烯底物1a和烯丙醇磷酸酯2a作为模板底物对反应条件进行考察,主要筛选了不同配体对反应结果的影响,最终权衡转化率和非对映选择性,配体L8脱颖而出,以95/5的非对映选择性得到目标产物3a(图2)。

图2. 1,3-二取代环丙烯发生氢烯丙基化反应条件的筛选。图片来源:Chem. Sci.

在最佳条件下,作者对底物的适用范围进行了探究,主要考察了1,3-二取代环丙烯底物1中的R取代基和磷酸烯丙酯2中的R1取代基。作者首先固定R为丁基取代基,考察R1取代基的影响,当R1为位阻较大的取代基时,产物的非对映选择性会出现下降。作者接着对更多不同R和R1取代基的底物进行考察,反应都能以良好到优秀的产率和优秀的非对映选择性得到目标产物(图3)。

图3. 1,3-二取代环丙烯底物的拓展。图片来源:Chem. Sci.

作者接着对3,3-二取代环丙烯的氢烯丙基化反应进行考察,首先选择底物4a作为模板底物对反应条件进行筛选,重点考察了不同铜盐、硅烷和底物浓度等参数对反应结果的影响,最终权衡转化率和非对映选择性,最佳的反应条件是:CuI作为催化剂、Xantphos作为配体、叔丁醇锂作为碱、二甲氧基甲基硅烷作为硅烷来源,反应在0.25 M的底物浓度下,以80%的分离产率和>95/5的非对映选择性得到产物5a(图4)。

图4. 3,3-二取代环丙烯参与反应的条件筛选。图片来源:Chem. Sci.

在最佳条件下,作者对3,3-二取代环丙烯底物的适用范围进行了探究,主要考察了R和R1取代基以及磷酸烯丙酯2中的R2取代基。作者首先固定2a作为底物,考察4中的R和R1取代基,当R和R1一个为甲基,一个为芳基时,反应能以良好的产率和优秀的非对映选择性得到产物5a-5d。3,3-二取代螺环底物参与反应同样能以63%的产率和>95/5的非对映选择性得到产物5e。而当R和R1同时为烷基时,产物的非对映选择性出现了大幅度的下降。当R和R1其中一个为位阻较大的异丙基或富电子的对甲氧基苯基时,反应不能有效地进行。作者接着重点考察了磷酸烯丙酯2中的R2取代基,R2取代基对反应结果影响较小,不管是大位阻的烷基取代基,还是小位阻的取代基以及芳基取代基,反应都能以良好的产率和优秀的非对映选择性得到相应的产物(图5)。

图5. 3,3-二取代环丙烯底物的拓展。图片来源:Chem. Sci.

以上是消旋形式的3,3-二取代环丙烯底物的氢烯丙基化反应,作者接着对该类反应的手性模式进行了条件筛选,选择的模板底物是4a2a,主要筛选了铜盐、配体和反应温度等对反应结果的影响,最终权衡产率和对映选择性,催化体系Cu(OAc)2/配体L13脱颖而出,反应以良好的产率和对映选择性得到手性产物(图6)。

图6. 3,3-二取代环丙烯参与手性模式反应的条件筛选。图片来源:Chem. Sci.

在最佳条件下,作者以两种底物为例来展示手性模式反应的普适性,反应以良好的产率、良好的对映选择性和优秀的非对映选择性得到手性产物5a5j (图7)。

图7. 手性模式的反应普适性的初步考察。图片来源:Chem. Sci.

总结

Ilan Marek教授报道了铜催化1,3-二取代和3,3-二取代环丙烯的氢烯丙基化反应,以良好到优秀的产率和选择性合成了1,2,3-和1,1,2-三取代的环丙烷类化合物,反应可以实现克量级规模的合成。此外,作者还实现了3,3-二取代环丙烯参与的不对称反应。

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