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背景介绍

四嗪作为一类有着上百年历史的分子，曾多年来一直被用于天然产物全合成、高能化合物制备和金属配位化学等研究领域。然而随着近年来生物正交概念的提出和四嗪生物正交反应的发现，四嗪化合物成了一个生物医药研究领域的热门分子，被相关研究领域的科学家赋予了各式各样新的功能。它可以作为蛋白质结构中一个非天然氨基酸去阐明蛋白质的功能；可以作为一个分子影像探针或者靶向药物的递送载体；可以作为一个储存荧光并定向释放的媒介；甚至是新型生物材料的前体组成部分。

然而，目前困扰该领域被广泛应用的瓶颈之一是多样化的四嗪化合物难以制备：通常的制备方法需要在加热的条件下使用高危的无水肼，这种操作方法不但有一定的危险性，更重要的是无水肼这类原料在欧洲、中国等地无法商品化的获得。近日，四川大学华西医院吴昊星研究员课题组于近期的德国应用化学上报道了一种简便易行的四嗪化合物制备方法，解决了之前多样化四嗪化合物难以获得的难题。

研究要点

受生物分子与氰基化合物相互作用规律的启发，作者尝试模拟类似的温和的作用过程开发四嗪的新型有机合成方法。该方法以一系列的包括谷胱甘肽在内的含巯基化合物为有机催化剂，在温和的反应条件下能够实现克级以上的不对称1,2,4,5-四嗪化合物制备。该方法不但收率高并且对含有各种官能团底物具有很好兼容性。作者进一步筛选了一系列硫醇催化剂，考虑到3-巯基丙酸价格廉价且催化效率最高，作者在此优化条件下，研究了对不同氰化物的适应性，以较好收率获得了14个含各种官能团的不对称四嗪化合物。在克级规模的制备中，仍能以几乎不变的产率获得对应得四嗪化合物。这些结果进一步表明硫醇催化的四嗪合成具有条件温和、底物适应性广的优点。

     基于上述普适条件，作者以45%收率克级制备了能用于霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应（HWE）反应的四嗪甲基磷酸酯合成子。在简单的筛选条件后，确定了六氟异丙醇锂（LiHFI）作为HWE反应最理想的碱试剂，并在此温和条件下对偶联反应难以修饰的脂肪族进行了四嗪衍生化。最为重要的是，HWE能够兼容叠氮、炔、氨基酸类似物等各种生物分子相关官能团，以87-93%的高收率获得产物。

这一方便易行的方法的开发，必将推动四嗪类生物正交反应的广泛应用，有助于这类化学生物学工具从实验室的基础研究发展为新的临床医学、生物医学材料新工具。

作者介绍

吴昊星博士，男，四川大学华西医院/华西临床医学院研究员，博士生导师，国家青年千人计划入选者（第十三批），四川省千人计划入选者（2016年）。自2016年5月起在全职回国在四川大学华西临床医学院独立开展研究工作。近年来的主要研究成果发表于Acc. Chem. Res.， JACS，Angew. Chem. Intl. Ed.，Chem. Sci.等化学、生物材料类顶级学术杂志上（其中影响因子9分以上8篇），获得包括教育部自然科学一等奖（第八完成人）并获得美国专利两项，申请中国专利一项。主要研究方向为生物正交化学与分子影像药物；多模态分子影像药物在疾病诊断和精准医疗上的应用。

第一作者：毛梧宇、石维

通讯作者：吴昊星研究员

通讯单位：四川大学华西医院

DOI:10.1002/anie.201812550