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内博重排反应2019-04-16

内博重排反应是活化的肟或反应ÑÑÑ -trimethylhydrazonium盐用碱,得到azirines。随后的氮丙啶环转化可产生α-氨基酮或缩酮。尽管重排有时因副反应而变得复杂,但它是少数合成氮丙胺的方法之一。

 

介绍

在研究O-磺酰基和O-酰基酮肟的反应性时,Neber发现在碱存在下,O-磺酰基酮肟重新排列,同时失去磺酸,得到氮丙啶。[2] Azirines易受亲核加成和水解的影响,因此可转化为α-氨基酮或缩酮(方程1)。

(1)

Neber-Gen.png
Neber重排的许多机械细节仍然模糊不清。至少有三种不同的机制途径是可行的,并且不可能通过单一机制描述所有重排。绝大多数Neber重排对起始肟的配置不敏感; 给定肟的几何异构体通常与碱反应,得到相同的氮丙啶构成异构体。[3]使用原料中的阴离子稳定基团可以有效地控制重排的位点选择性; 然而,空间位阻在场地选择性中的作用更加模糊,难以预测。[4]

机制与立体化学

提议的机制

Neber重排的机制尚未确定,并且不同的底物很可能通过不同的机制作出反应。已经提出了三种重排机制(方程式2)。通过氘掺入研究支持的途径A涉及在该特定情况下协同去质子化和离去基团的置换。[5]缺乏氘掺入产物表明中间氮杂烯丙基阴离子不参与该机理。

(2)

Neber机甲-1.png
途径BC涉及中间氮杂 – 烯丙基阴离子,其通过起始材料的完全去质子化形成。类似于乙烯基叠氮化物向氮杂环丙烷的转化,已经提出了涉及乙烯基氮化物中间体的途径B. 尽管已经证明氮丙烷可逆地形成乙烯基氮,[6]但根据最近的证据,这些中间体在Neber重排和乙烯基叠氮化物反应中都不太可能。[7] [8]

围绕乙烯基叠氮化物的碳 – 氮键旋转的屏障很低。[7]已经提出,涉及Neber重排的氮杂烯丙基阴离子具有类似的低于碳 – 氮键旋转的屏障。考虑到反应对肟构型缺乏敏感性,关于该键的容易旋转似乎是途径C的先决条件,其涉及将氮杂烯丙基阴离子直接转化为氮丙啶。

对映选择变体

在手性相转移催化剂(PTC)和碱的存在下,O-磺酰基肟以高对映选择性重排(方程式3)。[9]该结果反对途径B,因为乙烯基氮烯和PTC在对映体测定步骤中的紧密结合是不可能的。途径C与观察到的对映选择性更一致,因为四烷基铵阳离子可能与氮杂 – 烯丙基阴离子缔合。

(3)

Neber机甲-2.png

范围和限制

醛的醛肟和肼盐在碱存在下不反应形成氮丙啶,而是形成腈。[10]然而,酮衍生的肟和肼盐在Neber重排中表现出广泛的范围。离去基团的选择似乎对反应的产率几乎没有影响。可用的少数直接比较说明O-磺酰基肟或NNN-三甲基肼盐可成功地互换使用(方程式4)。[11]

(4)

Neber-范围 -  1.png
当所需的去质子化位点不具有阴离子稳定基团时,NNN-三甲基腙盐比肟衍生物更常用(方程式5)。[12]在这种情况下最常使用氢化物​​或醇盐碱。

(5)

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当底物含有阴离子稳定基团如苯环(方程式6)时,相对弱的碱可与O-磺酰基肟一起使用。[13]当存在两个阴离子稳定基团时,环化通常发生在接近中性的条件下,即使离去基团很差。[14]

(6)

Neber-范围 -  3.png
Mitsunobu条件对含有阴离子稳定基团的肟的原位活化和重排是有效的(方程式7)。[13]

(7)

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Neber重排的初始产物是氮丙啶,但这些应变杂环可通过水解或亲核加成转化为其他产物。氮杂环丙烷的酸水解产生α-氨基酮。当α-氨基酮是靶时,最常使用O-磺酰基肟,并且α-氨基酮的盐酸盐的分离是典型的(方程式8)。[15]碱性α-氨基酮的自缩合形成二氢吡嗪和吡嗪(在空气介导的氧化之后)对于这类重排可能是有问题的副反应。[16]

(8)

Neber-范围 -  5.png
Azirines可在醇盐/醇混合物存在下进一步反应,得到α-氨基缩酮。使用该方法仅可获得甲基或乙基缩酮,但除此限制外,缩酮形成的范围与α-氨基酮形成的范围大致相同。在这种情况下,有时使用无水酸中间处理,然后用碱处理(方程式9)。[17]

(9)

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Neber重排可能导致副产物的形成。除了前面提到的吡嗪副产物之外,苯基氮丙啶可以通过将乙烯基氮烯插入芳族CH键形成吲哚(方程10)。[13]

(10)

Neber-范围 -  7.png

合成应用

Neber重排已经在天然产物中合成α-氨基酮中得到了一些应用。例如,Neber重排被用作合成dragmacidin F前体的关键步骤(方程11)。[18]

(11)

Neber-Synth的-1.png

与其他方法的比较

已经开发了少量用于合成氮丙胺的替代方法。乙烯基叠氮化物的热[19]和光化学[20]反应得到氮丙啶(方程12)。在某些情况下,乙烯基叠氮化物的制备比制备相应的肟更不方便,但是使用乙烯基叠氮化物消除了对Neber重排的碱的需要。

(12)

Neber-ALT-1.png
异恶唑的热和光化学重排均可提供酰基氮丙胺,其可通过用碱处理转化为相应的恶唑(方程13)。[21]

(13)

Neber-ALT-2.png
可以用氢化铝锂或格氏试剂将肟转化为氮丙啶(方程14)。[22]这些反应中的离去基团是O-金属物质,并且通过亲核加成到中间体氮丙啶形成氮丙啶产物。

(14)

Neber-ALT-3.png

实验条件和程序

典型条件

处理肟甲苯磺酸盐时应小心,因为已报道这些化合物的冲击和热敏感性。[23]

通常通过在吡啶中用甲苯磺酰氯处理肟来制备肟甲苯磺酸盐; 然而,可以使用更强的碱来避免甲苯磺酸肟的贝克曼重排。为制备NNN-三甲基腙盐,将相应的二甲基腙与甲基碘反应。不稳定的肟通常使用醇盐碱在质子溶剂中进行重排。非质子溶剂在含有阴离子稳定基团的底物的反应中更常见。大体积醇盐(异丙醇盐)或氢化物碱最常用于实现NNN-三甲基腙盐的重排。

示例程序[24]

(15)

Neber-Ex.png
向搅拌的奎尼丁(162mg,0.449mmol)的无水甲苯(90mL)溶液中滴加3-(4-甲苯磺酰基亚氨基)丁酸乙酯(201mg,0.672mmol)的无水甲苯(10mL)溶液。在0°C。24小时后,加入HCl水溶液(50mL,0.05M),用Et 2 O(3×50mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤,然后经MgSO 4干燥,并在真空下浓缩,得到粗2H-氮丙啶酯(116mg)。在80℃(1mmHg)下通过球 – 球蒸馏进行纯化,得到37.0mg(0.291mmol,43%)无色液体的( – ) – 3-甲基-2H-氮丙啶-2-羧酸乙酯,100 %纯度通过GLC,91.0:9.0 ER):α 20 d – 65.7(C 0.6,氯仿3); IR(CCl 4)1795,1730,1190 cm -1 ; 1 H NMR(CDCl 3)δ1.26(t,J = 7.1Hz,3H),2.42(s,1H),2.52(s,3H),4.17(q,J = 7.1Hz,2H); HRMS(m / z):[M + ] C 6 H 9 NO 2的计算值,127.0633;实测值:127.0633。发现,127.0633。

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