该施密特反应是叠氮酸或烷基叠氮化物与羰基化合物，烯烃或醇的反应，通常在布朗斯台德酸或路易斯酸的存在下进行。尽管施密特反应家族包括许多变体，但它们都导致取代基从碳迁移到氮而失去了一分子二氮。该反应对于受阻或环状酰胺和胺的合成具有相当大的实用性。
介绍
叠氮化物在其末端氮原子上是亲核的，并且可以在布朗斯台德酸或路易斯酸存在下加入适当活化的亲电试剂。加入后，新结合的氮原子变得缺电子，并且随着二氮分子的损失而经历碳或氢取代基的1,2-迁移。历史上，羰基化合物是在这种情况下成功使用的第一个亲电子试剂。[2]自最初发现施密特反应以来，已开发出许多使用替代亲电试剂和叠氮酸的变体（方程1）。烷基叠氮化物的相关反应可以产生取代的酰胺，内酰胺或胺（在还原亚胺离子后）。然而，与hydrazoic酸相比，Schmidt反应中烷基叠氮化物的范围是有限的。[3]
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机制与立体化学
酮的反应
与叠氮酸酮的反应的机理并加入HN的开始3到羰基上，以形成adizohydrin中间余。在这个阶段，人们可以设想两种导致酰胺的机制途径。在类似于Baeyer-Villiger反应机理（方程式2，蓝色途径）的过程中，叠氮基可重新排列以在质子损失后直接得到酰胺。[5]第二种可能性（方程2，绿色途径）类似于贝克曼重排的机制。从偶氮二醇中除去水，得到异构的重氮亚胺基离子II和III，它们经历同步的反平面1,2-重排以产生腈离子IV和V。随后加入水和互变异构化产生酰胺产物。[6]在高浓度的叠氮酸[7]中观察到四唑副产物[7]，并且在概念上相关的Beckmann和Schmidt反应中[8]观察到类似的产物比例，这证明了贝克曼型在羟基苯甲酸反应中的作用机理。然而，应该注意烷基叠氮化物必须通过Baeyer-Villiger机理反应以避免形成相邻的正电荷。
（2）
羧酸的反应
羧酸与叠氮酸的反应机理是很好理解的。最初形成酰基离子之后加入羟基苯甲酸以形成酰基叠氮化物中间体。唯一可能的迁移事件产生异氰酸酯，其经历水解以产生胺和二氧化碳（方程式3）。[1]
（3）
其他亲电子的反应
能够形成碳阳离子中间体的亲电子试剂也可以参与施密特反应。在将亲水性物质加成到碳阳离子后，烷基或芳基迁移得到亚胺（方程式2）。随后的亚胺水解和互变异构化都是可能的。[11]
（4）
对映选择变体
Schmidt反应已应用于含有对映α-碳原子的对称酮的去对称化。使用手性羟烷基叠氮化物导致高度非对映选择性迁移，随后除去氮取代基产生内酰胺作为单一对映体。[13]
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范围和限制
Hydrazoic Acid的反应
施密特反应最常用于将差异取代的酮转化为酰胺或内酰胺。该反应最常见的问题是位点选择性和四唑形成，尽管后者可以通过改变反应条件来控制。对亲核加成的空间阻碍在一定程度上降低了产率，但是当羰基的取代基具有不同的尺寸时，位点选择性得到改善。较少取代的碳很少迁移（方程式6）。[14]
（6）
在酮的反应中，芳族基团通常优先于烷基迁移，特别是如果环富含电子（方程式7）。[16]杂芳族酮的行为更难以预测。[17]
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（8）
烷基叠氮化物的反应
烷基叠氮化物的反应范围通常比羟基苯甲酸的反应范围更有限。烷基叠氮化物的分子间施密特反应受到不良位点选择性和对空间效应的强烈敏感性的困扰。然而，烷基叠氮化物的分子内反应是施密特反应中最合成的有用应用之一。参与分子内Schmidt反应的酮的范围特别宽。对于这些反应，叠氮化物和羰基碳必须用四个或五个原子分开以促进环化，优选四个（方程式9）。含有五碳系链的底物仅在相对强的路易斯酸存在下反应。[19]
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合成应用
施密特反应已应用于二取代氨基酸的合成。在β-酮酯的不对称烷基化后，用三氟乙酸（TFA）和叠氮化钠处理得到N-乙酰氨基酯，其可通过官能团操作转化为相应的氨基酸（方程13）。[24]
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与其他方法的比较
贝克曼重排在概念上非常类似于施密特反应，但涉及在重排步骤之前离子形成肟（类似于施密特反应的假定的重氮亚胺中间体）。与Schmidt反应一样，贝克曼重排的位点选择性通常受立体电子因子和几何异构体的相对普遍性或反应性控制。相关施密特和贝克曼反应的位点选择性通常相似（例如，较大组的迁移是有利的）。[26]
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实验条件和程序
典型条件
通常通过用盐酸或硫酸处理叠氮化钠来原位制备氢化酸以立即使用。在某些情况下，加入另外的路易斯酸。Hydrazoic acid具有爆炸性和毒性，应在通风良好的通风橱中使用安全护罩时要特别小心。烷基叠氮化物在许多情况下也是爆炸性的和有毒的（特别是低分子量的烷基叠氮化物）。虽然分子间反应通常使用四氯化钛作为路易斯酸，但路易斯或布朗斯台德酸（最常见的是三氟乙酸）可用于分子内反应。
一个重要的注意事项涉及在二氯甲烷溶液中使用叠氮化钠来合成烷基叠氮化物。已经观察到在这些条件下形成极易爆炸的二叠氮甲烷。[29]对于从使用Mitsunobu条件醇合成烷基叠氮化替代方法[30]使用azidotrimethylsilane和从烷基卤化物[31]都可用。
示例程序[32]
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