过渡金属催化的自由基交叉偶联反应是材料科学、生物学和有机化学中的基本转化之一。尽管该研究领域已取得了显著进步，但是由于sp3碳中心的亲核反应性较弱，以及较难与金属配合，导致sp3杂化碳中心的形成仍然充满挑战。近年来，如卤化物、硅酮、二氢吡啶、羧酸、砜等多种烷基前体已被用于自由基交叉偶联反应（Fig. 1A）。
伯胺普遍存在于生物活性天然产物和药物分子中。作为廉价丰富的合成砌块，胺广泛应用于合成化学中。最近，Watson课题组将伯胺转化为氧化还原活性的烷基吡啶盐（Katritzky吡啶盐）与芳基硼酸反应，实现了伯胺的Suzuki-Miyaura和Negishi交叉偶联反应。随后，Glorious、Shi等课题组利用Katritzky吡啶盐相继实现了烷基的Minisci反应和脱氨硼基化反应（Fig. 1B）。然而，目前仍未有胺作为烷基亲电前体用于自由基交叉亲电偶联的报道，尤其是直接构建C(sp3)-C(sp3)和C(sp3)-C(sp)键的方法。近日，南京大学燕红教授、王毅副教授、韩建林副教授共同报道了首例Ni催化烷基吡啶盐和卤化物经C-N键活化的交叉亲电偶联反应（Fig. 1B）。相关研究成果发表在Sci. Adv.上（DOI: 10.1126/sciadv.aaw9516）。
（来源：Sci. Adv.）
研究初期，作者以4-碘甲苯1a和衍生自2-(苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙-1-胺和2,4,6-三苯基吡喃四氟硼酸盐的吡啶盐1作为模型底物对反应条件进行筛选。结果发现，氩气氛围下，在2.5当量的锌粉和10 mol%的NiBr2催化剂和10 mol%的三齿配体L3存在下，1a和1以77%的收率得到目标产物（entry1，Fig 1C）。
在最优的反应条件下，作者考察了该交叉亲电子偶联反应的底物普适性（Fig. 2）。连有吸电子和给电子取代基（如：甲基、苯基、氯等）的芳基碘化物在该反应体系中都是耐受的，并以良好的收率得到偶联产物1–8。多种烷基、噻唑基取代的吡啶鎓盐同样顺利地得到所需产物9–18，收率为44%-73%。仲胺也可用作亲电试剂，偶联得到仲烷基取代的芳烃（19和20），收率分别为67%和71%。
作者发现底物还可以拓展至炔基卤化物以形成C(sp3)-C(sp)键（Fig. 2B）。TIPS取代的溴乙炔能与一系列四氟硼酸盐吡啶盐反应，并以52%到71%的收率得到相应的烷基取代的炔烃23–28。此外，烷基溴化物在该体系下也能与Katritzky吡啶盐发生偶联以形成C(sp3)-C(sp3)键，并以中等收率得到相应的产物29–33（Fig. 2C）。
（来源：Sci. Adv.）
作者还将该策略应用于(+)-compactin和(+)-mevinolin内酯部分的合成，以往其需要10步合成，进一步证明其实用性。作者从市售的34开始，经两步反应引入苯基即可得到关键中间体35，收率为55%。
（来源：Sci. Adv.）
基于机理实验和以往的文献报道，作者推测该反应经C-N键裂解和还原消除的自由基交叉偶联途径（Fig. 4）。最初，Ni(II)盐经过锌粉还原得到活性Ni(0)催化剂，其与卤化物2的C-X键经氧化物加成得到中间体R-Ni(II) X A。随后A经锌粉还原为R-Ni(I)中间体B，其与吡啶鎓盐1进行第二次氧化加成。该步骤可能经过逐步的单电子转移进行，进而得到中间体C，然后生成R-Ni(III)(烷基)X中间体D。D经还原消除得到所需的产物3和Ni(I)物种E，其被锌还原以促进下一个催化循环。
（来源：Sci. Adv.）
总之，作者发展了新型的以烷基胺衍生的烷基吡啶四氟硼酸盐为偶联配偶体剂的交叉亲电偶联反应。该反应条件温和，且能耐受包括高活性炔基溴化物的多种底物。该亲电交叉偶联策略将在烷基取代基的安装和sp3碳的后期功能化方面具有良好的应用前景。
