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奎宁的全合成 伍德沃德,威廉姆斯2019-07-21

完全合成由Paul H. Docherty,2008年2月6日

奎宁的全合成

伍德沃德,威廉姆斯

RB Woodward,WE Doering,J。Am。化学。SOC。1944年,66年,849-849年。

DOI: 10.1021 / ja01233a516

RB Woodward,WE Doering,J。Am。化学。SOC。1945,67,860-874。

DOI: 10.1021 / ja01221a051

AC Smith,RM Williams,Angew。化学。诠释。埃德。2008,47,1736-1740。

DOI: 10.1002 / anie.200705421

这当然是合成化学中最有趣的章节之一,因为现在已经解决了严重的争议。整个事件围绕着伍德沃德正式全面合成奎宁,首次发表于1944年。他与多林的合作导致了一种先进的中间体d-奎宁毒素,这种毒素在1918年由拉贝和金德勒完成的奎宁全合成中有所表现。有人担心,因为1918年的原始论文在细节上有些不足。实际上,没有一个适当的实验 – 只是提到在类似的工作中使用类似的化学。

虽然这似乎可以将这些作品结合在一起,但吉尔伯特·斯托克仍然对这项工作感到非常不满。(关于这件事的历史,政治和科学的全面而有趣的讨论可以在杰弗里·西曼的Angewandte的精彩论文中看到 )有趣的是,斯托克最初在1944年通过一封未经回答的信件向伍德沃德提出他的意见。

“…你还能告诉我你最近的工作中是否已经重复拉贝将奎宁毒素转化为奎宁”

由于没有收到回答,我猜Storks的担忧随着他对分子的兴趣而增长。他自己在奎宁的工作于2001年 完成, 出版物名为“第一个立体选择性全合成奎宁”,详细介绍了Storks令人印象深刻的立体选择性合成分子。然而,在那篇论文中,他再一次暗示拉贝合成是有缺陷的,并且没有证据证明化学有效。随着拉贝的工作受到质疑,伍德沃德合成确实似乎确实存在疑问。

最近,伍德沃德和拉贝都得到了辩护,因为威廉姆斯最近完成了拉贝化学“部署最初由拉贝及其同事描述的实验方案”。所以,我们终于得到了一些化学反应!

Rabe的化学反应以d-奎宁毒素开始,可从奎宁本身的酸性降解中获得(因此将这项工作转化为一种中继合成)。将起始原料氧化成N-溴化物,用碱将溴与酮的烯醇化物一起置换。这导致喹啉酮的排他性形成,发现其异构化为所需的奎宁酮和喹酮的平衡混合物。然后问题的关键 – 酮的还原以递送奎宁。Rabe表示,他们使用“粉状铝”来实现这一目标,但威廉姆斯无法隔离任何产品。但是,使用一些老化的铝粉 – 确实是奎宁,尽管产率非常适中,并且是非对映异构体的混合物。

伍德沃德需要几步制作他的起始材料。请记住:1940年没有核磁共振,快速色谱或TLC。消除产生了环亚甲基,其被还原。进一步氢化完全还原吡啶。保护胺,然后剩余的芳基再次还原!没有所有芳香性,醇被氧化形成相应的环己酮,作为顺式 / 反式 –癸二烯的混合物。

然后,一点伍德沃德天才:一种亚硝酸酯环的裂解,这在“全合成II”中的经典中有所解释。然后将肟还原并除去,保护基团转化后,使用 Claisen缩合,然后脱羧,加入喹啉部分,完成形式合成。当然!

感谢Jeffrey Seeman对我上面提到的论文,以及他去年在牛津大学就这一主题所做的精彩演讲。此外,我想重申我对吉尔伯特·斯托克的钦佩 – 优秀的科学家对文学持批评态度。

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