▲第一作者：李忠原；通讯作者：崔歆

通讯单位：密西西比州立大学

论文DOI：10.1021/jacs.9b07251

首次报道了钌催化的对映选择性的分子内碳氢官能团化反应。该反应通过分子内氢芳基化，高对映选择性地得到一系列光学活性的吲哚啉衍生物。

背景介绍

1.高价过渡金属催化剂

近几十年来，过渡金属催化的碳氢活化因为其原子经济性等原因受到了有机化学家们地广泛关注。相似于其他类型的反应，过渡金属催化碳氢活化中最难也是最重要的核心，即不对称催化。相较于低价过渡金属催化的碳氢活化，高价金属易于保存和操作、适应性广泛等特点使得其更为实际。

近年来，几类不同策略的顺利开发解决了了二价钯催化的不对称碳氢活化的挑战，如手性单保护氨基酸配体，手性氨基酸作为瞬态导向官能团， 以及手性降冰片烯衍生物作为媒介。这三类反应完美地实现了二价钯催化的不对称碳氢活化。在六配位金属催化剂方面，手性环戊二烯基铑催化剂实现了三价铑催化的不对称碳氢活化。在这之后 Cramer 课题组又将手性环戊二烯基应用到铱和钴催化剂领域。

2.钌催化碳氢活化

相较于其他金属，二价钌催化剂在过去的一些年被成功开发成为一种方便易得并且活性广泛的催化剂。其催化性能既有和其他金属相似之处，又有很多不同和互补之处。但是和其他催化剂不同的是，钌催化剂迟迟没能被应用于控制反应的立体化学上。原因也是显然的：对于仅有三个配位数的对伞花型氯化钌二聚体来说，四配位钯催化体系都所适用的手性双齿配体或双齿导向基团变得不太可行。

另一方面，虽然手性环戊二烯基钌已经有很多报道，但是并不适用于碳氢键的转化反应。此外，高活性的钌苯配合物由于苯环配位能力较弱，在反应过程中易于解离，使得仅用手性苯环来代替环戊二烯基得到的手性钌催化剂去催化不对称碳氢活化同样非常困难。因此，开发钌催化的对映选择性的碳氢官能团化反应需要寻找有效的策略。解决这个挑战会使得二价钌催化的碳氢官能团化反应能够被应用于手性分子的合成。

研究出发点

基于以上的问题，崔歆课题组设想是否可以借助瞬态导向基团这种策略，利用手性单齿瞬态导向基团去实现钌催化的不对称碳氢官能团化？这种策略机理上是可行的，导向官能团和邻位碳分别占用一个配位点，第三个配位点可以作为烯烃等反应试剂。但是控制手性成为需要考虑的重点。我们通过计算发现苯甲醛与手性仲苄胺生成的亚胺与钌反应生成中间体，其中亚胺α位的氢距离钌的苯环大约 3.1Å。这可能会使 C-N 键旋转受到限制，从而导致另一反应物如烯烃与钌配位时受到手性胺的诱导作用，从而产生手性。基于这样的假设，该课题组尝试了一系列的手性苄胺作为手性导向基团，最终与手性保护氨基酸联用得到最高 96 %ee 和最高 92 % 产率。

图文解析

在底物拓展之后，该课题希望更深入地理解手性诱导的过程。作者通过简单的对氯苯甲醛和 R-1-（1-萘基）乙胺反应生成亚胺。该亚胺与对伞花型氯化钌二聚体反应生成钌环化合物。作者通过培养单晶，发现该化合物的亚胺 α 位的氢确实朝向钌苯环方向，距离约为 3.143 Å。从而为前文所述的手性诱导模型提供间接证据。

结论

作者通过单齿瞬态手性基团导向这一有效可行的策略，发展了首例钌催化的不对称碳氢官能团化反应。该反应可用来高效地合成一系列光学活性的吲哚啉衍生物。并且，通过进一步衍生化，可以得到在药物分子和生物活性分子领域具有潜在意义的三并环的光学活性衍生物。

课题组介绍

崔歆课题组所在的密西西比州立大学（MSU）是美国南方主要的研究型大学之一。崔教授是中国科学技术大学校友，先后在南佛罗里达大学（USF）和纽约城市大学（CUNY）任研究助理教授和助理教授。2016 年崔教授课题组从 CUNY 搬迁到 MSU 化学系。课题组研究工作致力于高选择性仿生催化体系的开发，富有商业和药物价值的新型中间体的合成和应用， 以及高挑战性的立体化学过程研究（课题组网址：http://cui.chemistry.msstate.edu/index.htm）。课题组欢迎有志于合成有机化学，催化，和药物分子设计领域的同学们加入团队攻读博士学位以及参加博士后研究。