1,2-二羰基化合物在生物分子中具有重要的作用，尤其是天然产物和药物等。传统上，α-酮酰氯是制备1,2-二羰基化合物主要底物。基于方法学的研究，一种无过渡金属催化，由α-羟基酮，硫元素和苄基卤三组分合成α-酮硫酯试剂被报道。反应机理研究表明，三硫自由基阴离子和α-羟基酮的α-碳自由基参与该转化。α-酮硫代酯作为一种新型的1,2-二羰基试剂，可以与各类胺和氨基酸进行二羰基化反应，同时在温和条件下，能够实现与硼酸芳基酯的交叉偶联反应。此外，该方法同样也可应用于天然产物（polyandrocarpamide C）和药物（Indibulin）的合成，同时可以合成具有多个杂原子和活性氢官能团的化合物。
1,2-二羰基化合物在天然产物和药物中作为一种重要的结构单元。天然产物中， Licoagrodione，从中国药草中分离获得，具有抗微生物活性。丹参酮IIA（Tanshinone IIA）是从丹参分离出来，主要用于治疗心血管系统疾病。Mansonone C，从满天星中分离获得，具有抗真菌活性。苦丁酮（Sophoradione）是从苦参中提取的，主要对肿瘤细胞具有一定的抑制性。由于二羰基的母体结构可以与体内的蛋白质结合等，一些常见的含二羰基分子已经用于临床药物，例如抗癌药物（Indibulin和Biricodar），抗丙型肝炎病毒药物（Boceprevir），治疗皮肤类药物（Fluocortin butyl）等。
此外，含二羰基的化合物经常用于合有机合成和材料科学领域，用于合成一些中间体和前体。如芳基取代的喹喔啉，广泛的应用合成了光引发剂和基于荧光的传感器等。传统合成二羰基化合物主要是通过α-酮酰氯，但兼容性不好且存在一定的副反应。基于在天然产物研究中的方法学，硫酯键通过酯交换可形成酯键，例如通过化学肽连接的乙酰辅酶A。而在Corey-Nicolaou酯化反应中，硫酯作为一种既活跃又稳定酯，已被广泛用作合成酰基的中间体。
由于C-S键具有较弱的键能和相对稳定性的性能，我们假设α-酮硫酯将是极好的1,2-二羰基形成试剂，可广泛应用于化学领域。
基于前期课题组对硫化物的的研究与总结，我们假设三硫自由基阴离子可以在α-羟基酮的α位置发生反应。首先在无金属的催化下，合成α-酮硫酯试剂，然后与多种胺和氨基酸反应，此外该底物同样可以和硼酸芳基酯发生交叉偶联反应，以构建二羰基碳化合物等。
该课题组首先合成二羰基试剂，作为下一步实验的前体。通对大量实验条件的筛选（碱，水的比例等），最终发现，在N2保护下，以S8作为硫源，KHCO3作为碱，TBAB（四丁基溴化铵）作为相转移催化剂，CPME（环戊基甲醚）的水溶液最为溶剂，可使反应达到最佳效果。随后，该课题组对底物适应性进行了研究，当含有给电子的α-羟基酮时，无论什么取代均可获得中等以上的收率，此外，该反应也同样应用于克级反应。当含有吸电子的α-羟基酮时，需以DMF作为溶剂，方可获得中等以上的收率，由于在高极性溶剂中可以提高S3–自由基和烯酸根阴离子的生成速率和稳定性。一些含有活性基团的底物（如酯，羟基等），杂环化合物（2-呋喃基和2-苯并呋喃基等），末端烯炔烃等，也同样适用于此反应。
随后，该课题组对反应机理进行了研究。首先，以苯基丙醇水合物为底物，在同样反应条件下，并没有获得目标的硫酯，说明此反应并没有经过苯基丙醇水合物这个中间体。而加入自由基捕获器（TEMPO），在标准条件下，可以获得目标产物，说明此反应由α-碳自由基参与。而在没有硫源的情况下，并没有检测到2ab中间体，说明硫对促进自由基的产生。
基于上述的研究，该课题组提出了可能的反应机理。首先，硫元素与碱作用，产生三硫自由基阴离子。α-羟基酮底物在碱性条件下，在α处也产生自由基。此自由基中间体，在三硫阴离子与碱的作用下，发生耦合，形成中间体II。II的解离获得化合物III并释放HSS–。中间体III可以互变异构产生更具亲核的硫负离子IV，然后进行SN2取代，最终获得目标产物2a。
对反应研究机理研究完之后，该课题组以α-酮硫酯作为底物，首先和胺类底物（脂肪胺，芳香胺和氨基酸）进行了反应。弱亲核试剂（十八胺等），具有空间位阻（叔丁胺）以及芳香胺均可获得中等以上的收率。而将氨基酸应用于此反应，将对药物分子的修饰具有重要的意义
在α-酮硫酯与各类胺反应成功研究后，该课题组继续研究，芳基环与硼酸酯的二羰基化反应以构建二羰基碳键。α-酮硫代酯与硼酸芳基酯的交叉偶联反应具有具有广泛的应用，对于构建苯甲醚衍生物具有重要的意义。对于硼酸芳基酯底物扩展中，均能获得良好的收率，说明底物的适用性很强。
此外该课题组对二羰基-氧键的结构也进行了进一步研究。苄醇已成功应用于二羰基化方案。α-酮硫酯可以在氢氧化钠的水溶液进行水解，生成苯甲酰甲酸。而与常见的甲醇，乙醇反应，可以获得高收率的氧代-2-芳基甲（乙）酸酯化合物。
为了进一步验证此方法的适用性，该课题组还将此方法应用于相关天然产物以及药物的合成。如抗癌药物（Indibulin），天然产物（Polyandrocarpamide C和9,10-菲醌衍生物），结果均具有良好的收率，说明此方法在合成上具有重要的应用价值。
结论
姜课题组报道了，一种通过α-羟基酮和元素硫的自由基偶联直接构建α-酮硫酯，其中将S8成功地引入了硫酯中。此方法避免使用恶臭的硫醇。通过使用α-酮硫酯与胺和环硼氧烷反应，分别获得α-酮酰胺和苯甲醚衍生物等，并且在氨基酸酯和肽的构建中得以应用。这一简便试剂为药物以及天然产物的合成具有重要的意义。
原文标题：Design and application of α-ketothioesters as 1,2-dicarbonyl-forming reagents
期刊：Nat. Commun., 2019，10，2661‚ DOI: 10.1038/s41467-019-10651-w
姜雪峰，华东师范大学化学与分子工程学院，教授，博导。2008年7月于中国科学院上海有机所获得博士学位，2008年7月-2011年7月于美国Scripps研究所进行博士后研究。2011年9月受聘华东师范大学。中组部“万人计划”青年拔尖人才，基金委优秀青年科学基金，教育部“长江学者奖励计划”青年项目、“新世纪”优秀人才和“霍英东”基金，上海市“东方学者”和“科技启明星”。德国Thieme Chemistry Journal Award，日本ACP Lectureship Award，药明康德生命化学研究奖。上海市五四青年奖章、上海市青年岗位能手，上海市第十三届政协委员。中国化学会有机化学学科委员会委员，中国化学会化学教育委员会委员，中国化学会催化委员会均相催化专业委员会委员，中国化学会青委会委员，中国青年科技工作者协会委员，《化学试剂》副主编，《化学教育》编委，《中国化学快报》青年编委，Wiley旗下期刊《Heteroatom Chemistry》编委，Taylor旗下期刊《Phosphorus Sulfur Silicon and the Related Elements》 编委。元素周期表青年科学家“硫元素代言人”。
国际荣誉：
Ambassador of “Sulfur” in “Periodic Table of Younger Chemists” (2018)
International Advisory Board of MACOS (2018, Japan)
Editorial Board of 《Heteroatom Chemistry》(2018, Wiley)
Editorial Board of 《Phosphorus Sulfur Silicon and the Related Elements》 (2018, Taylor)
Editorial Board of 《Journal of Sulfur Chemistry》(2019, Wiley)
Guest Editor of “Homogeneous Catalysis from Young Investigators in Asia“ (2017, CAJ)
药明康德生命化学研究奖 (2017, WuXi AppTec)
Asian Core Program Lectureship Award (2016, Singapore)
Asian Core Program Lectureship Award (2016, Taiwan)
New Organosulfur Chemistry at Pacifichem (Co-chairman, 2015, Hawaii, USA)
Asian Core Program Lectureship Award (2014, Japan)
Asian Core Program Lectureship Award (2014, Singapore)
Thieme Chemistry Journal Award (2013, Germany)
