吡唑是一类重要的五元含氮杂环化合物，广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中，而且是一类重要的有机合成中间体。

吡唑类化合物常见的合成策略: 由1,3-二羰基化合物及类似物出发, 通过环化反应获得吡唑, 或者由腙出发制得吡唑等。

1）由1,3-二羰基化合物合成吡唑

1,3-二羰基化合物和肼类化合物环化是一种沿用至今的合成吡唑类化合物的重要合成方法。1,3-亲电性化合物包括1,3-二羰基化合物、α,β-不饱和羰基化合物以及β-位上带有离去基团的α,β-不饱和羰基化合物。

1883年，Knorr报道了取代的1,3-二羰基化合物和肼反应生成1,3,5-三取代的吡唑。该反应由于区域选择性不好,会生成两种取代基位置不同的异构体1和2。

1,3-二羰基化合物与肼类化合物反应合成吡唑的通用反应机理：取代的肼上两个氮原子都可能与1,3-二羰基化合物的1,3-位发生反应, 该过程类似羟醛缩合反应, 可逆地生成两种取代基位置不同的异构体, 然后再不可逆地脱除一分子水, 最终得到取代基位置不同的吡唑类化合物1和2。

2）由腙及其类似物合成吡唑

由卤代的腙和β-酮磷酸酯24, 室温条件下反应，得到1,3,5-三取代吡唑25 。该反应必须在无水条件下才能实现，对底物的范围和官能团兼容性研究发现, 当腙苯环上R1为缺电子取代基时, 反应收率不受影响; 当β-酮磷酸酯24上的R3 取代基为吸电子基团, 如酯基、氨基、酮、三氟甲基等时, 都能以较好的收率(55%～95%)合成相应的3-位取代的吡唑。该方法原料易得，在室温条件下就能反应, 区域选择性高, 底物范围广, 产率高。

3）由叠氮或重氮反应合成吡唑

使用乙烯基叠氮46, 醛和对甲苯磺酰肼, “一锅法”多组分可以合成3,4,5-三取代吡唑47，该方法底物适用范围广，产率高。

反应的可能机理为: 醛和对甲苯磺酰肼缩合生成对甲苯磺酰腙, 随后在碱性和加热条件下生成重氮化合物, 重氮化合物和乙烯基叠氮46发生[3+2]环化反应
得到中间体48, 随后失去叠氮酸后再进行异构化得到产物。

目前已上市的一些药品中含有吡唑环结构的代表性例子，如Celecoxib（塞来昔布），接下来介绍一下塞来昔布的合成。

塞拉昔布，是一种非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热作用，由辉瑞公司生产，于1998年美国FDA批准上市。

塞来昔布的合成可通过1,3-二羰基化合物236和取代肼237直接缩合，形成二芳基取代的吡唑环，即目标产物塞来昔布(235)。

另一条合成路径是，由取代的芳基肼(237)与三氟甲基丁酮(238)一锅反应，通过Michael加成/环化步骤完成区域选择性的合成，得到目标产物。

合成方法三是以芳基肼(237)为原料，经几步转化得到腈基亚胺(244)，与烯烃衍生物(245)发生1,3-偶极环加成反应，形成所需的三取代吡唑，即得到目标产物塞来昔布。

参考文献：

1.Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 15-27

2.Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 442-495