大家好，今天给大家的推送是近期发表在J. Am. Chem. Soc.上的研究进展，题为：Aryl-Nickel-Catalyzed Benzylic Dehydrogenation of Electron-Deficient Heteroarenes。在该研究中，作者成功实现了含氮杂环的苄位去氢化反应，将含氮芳杂环的苄位饱和烷烃部分转化成了烯烃，为苄位的后续官能化提供了一种普适性方法。本文的通讯作者是来自美国耶鲁大学的Timothy R. Newhouse，第一作者是博士毕业于北京大学的张鹏鹏博士后。
去氢化反应在工业生产中是一种重要的反应，它能将饱和，低值的烷烃转化为高值，且具有后修饰空间的烯烃，且在药物分子的合成中也具有着重要的应用前景，能拓宽药物分子的合成路线（图 1）。因此，发展去氢化反应在有机化学的方法学以及工业生产中都是十分重要的。在传统的工业生产中，苯乙烯的制备，就是通过苯乙烷的去氢化反应制备的，每年的产量大约在几百万吨量级。但是，传统的工业制备方法需要600多度的高温，反应条件苛刻，且反应物的普适性不好（图 2）。因此，在本研究中，作者为解决反应条件苛刻以及底物的普适性问题，发展了镍催化的含氮芳杂环的苄位去氢化反应。
图 1 药物分子中的目标骨架结构
图 2 苯乙烯的工业生产
作者设计了如下反应，期望通过β-H消除的过程实现去氢化反应（图 3）。但是，实现含氮芳杂环的去氢化有以下三个重大的挑战。首先，由于杂原子的存在，其杂原子上的孤对电子具有较强的配位作用，使得过渡金属催化剂容易被毒化失活，造成转化难以继续进行;第二，由于N的电负性强于C，使得芳杂环缺电子，其芳香性相比于苯环有所降低，因此，在反应体系中很容易在过渡金属的活化下，发生亲核加成反应，使得反应体系变得混乱，选择性降低;最后，使用过渡金属催化的策略进行去氢化反应，关键的一步就是β-H消除反应，然而，如何提高β-H消除反应的选择性，在去氢化反应中没有系统性的研究报道，在进行这一类反应的尝试过程当中，其难度将大为提高。
图 3 作者设计的反应
为了实现该反应设想，作者尝试使用镍催化剂进行初步的尝试。作者认为，反应的机理可能为：首先，碱攫取苄位的H，生成金属试剂，然后与镍催化剂进行转金属化生成C-Ni键物种，随后，发生β-H消除生成目标产物。然后，发生还原消除。为实现反应中最关键的β-H消除，需要先引入C-Ni键，因此，作者希望通过转金属化的方法引入。在2007年，John R. Hagadorn课题组利用钯催化剂，在Zn(TMP)2碱的作用下，实现了C-H的官能化反应。在该反应中，使用的Zn(TMP)2是一种高效温和的碱，更重要的是，其可以实现吡啶苄位的H攫取。因此，基于以上报道，作者尝试使用Zn(TMP)2作为碱来进行反应转化。但在进行β-H消除以后，为了带动催化循环，需要在反应体系中引入氧化剂。因此，作者首先筛选了一系列氧化剂。作者尝试了不同类型的氧化剂（图 4），包括苯基类，例如溴苯，烯丙基类，例如烯丙基溴，烯丙基酯等，以及芳杂环类，例如呋喃，噻吩等。最后，作者发现，使用甲基取代的溴噻吩作为氧化剂（Ox 11），其标准反应的转化率能达到100%，产率能达到70%。
图 4 氧化剂的筛选
随后，作者重点筛选了催化剂的配体（图 5）。作者尝试了一系列不同取代的膦配体，例如三苯基膦，富电子的三环己基膦等，以及联吡啶配体，其效果都没有使用三甲基膦的效果好。作者认为，这可能与三甲基膦的小位阻，以及其对应的给电子能力相关。但是更深入的机理研究，作者并没有提及。将镍催化剂换成钯催化剂，反应产率基本上差于镍催化剂。与此同时，作者基于之前的文献报道，在反应体系里面加入四正丁基碘化铵盐，能够将产率从70%提到的94%，但是具体的盐效应在原始文献以及本文中没有过多提及。
图 5 配体与催化剂的筛选
然后，作者开始尝试底物拓展（图 6）。基于标准条件，作者在吡啶环上引入不同电性的取代基，其反应的产率都比较高。且反应底物的芳香环还可以扩展到更多杂原子取代的情况，以及更复杂的大分子。而对于产物的类型，目前文献中主要报道了1，2-二取代E构型烯烃的生成，且1，2-二取代的烯烃其立体化学选择性很高，>20:1。而三取代模式的烯烃，其E/Z的比例从>20:1骤降至4:1。作者为了探究这一立体化学的选择性，将Z构型的对应产物在类似条件下反应，发现能以55%的产率得到E构型的产物，而且仅仅在简单的Zn(TMP)2条件下也能以66%的产率得到E构型的产物，笔者认为，这可能是热力学控制的选择性。
图 6 底物扩展
最后，作者通过氘代实验进行了初步的机理研究（图 7）。首先，作者发现使用1t作为底物，标准催化条件下，反应时间设置为20min时，反应的产率为42%。然而，当只使用Zn(TMP)2碱，反应时间同样设置为20min时，加入D2O淬灭反应后，所得苄位氘代产物1t-αd1产率却只有2%。基于上述实验现象，作者认为苄位的攫氢反应可能是一个平衡反应，且转金属化是一个很快速的反应。随后，作者进行了分子内以及分子间的氘代实验。对于分子内的竞争氘代实验，其动力学同位素效应（KIE）为2.8，而分子间的竞争反应，其KIE只有1.4。这两组实验对比说明，其β-H消除反应，不是反应的决速步。最后，作者给出了完整的机理假设（图 8）：首先，Zn(TMP)2作为碱攫氢，生成C-Zn的金属试剂，随后发生转金属化生成C-Ni物种，然后发生β-H消除，生成目标产物。最后，还原消除，生成噻吩物种，再与氧化剂通过氧化加成，完成催化循环。
图 7 氘代实验
图 8 反应机理假设
综上所述，在本研究中，作者发展了一种温和条件下的含氮芳杂环的苄位去氢化反应。该反应的底物普适性好，产率较高，且条件温和。对于1，2-二取代的烯烃，立体选择性很好，一般>20:1。该方法学有着一定的应用前景，在药物分子的合成上有一定的实用价值。
作者：TZY 审校：XW
Pengpeng Zhang et. al. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 1757−1672.
Link: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.9b12706
