Angew. Chem. ：丙酮衍生物助力镍催化的高效甲基化新突破

在药物研发和复杂分子合成中，向（杂）芳环引入甲基（CH₃）、氚代甲基（CD₃）或¹³C标记甲基（¹³CH₃）具有重要意义，这被称为“魔法甲基效应”。这一效应能够显著提升药物分子的生物活性、代谢稳定性和溶解性。然而，针对反应活性较低的芳基氯代物，开发廉价、易得且操作简便的甲基化和同位素标记试剂，一直是合成化学领域的重大挑战。

陕西师范大学薛东教授团队的核心突破，源于对芝加哥大学董广彬教授所发展的 N′- 甲基吡啶酰肼胺（MPHA）试剂脱乙酰基策略的启发。在此基础上，团队进一步创新，利用丙酮及其同位素衍生物设计并合成了一系列新型甲基化试剂（TDTP、TDTP-CD₃、TDTP-¹³CH₃），成功实现了镍催化下芳基氯的甲基化、氚代甲基化和 ¹³CH₃-甲基化。这一方法无需额外添加氧化还原剂，也无需依赖光或电化学条件，不仅展现出优异的官能团耐受性与底物普适性，更为药物发现过程中的分子标记、复杂活性分子合成等关键环节提供了高效且实用的工具。

Scheme 1 丙酮衍生物作为甲基化试剂的制备和表征

Scheme 1展示了基于丙酮衍生物的新型甲基化试剂的设计与合成过程。TDTP通过丙酮与N’-甲基吡啶酰肼胺（MPHA）一步缩合脱水制备，具有良好的稳定性和易于储存的特性。TDTP-CD₃和TDTP-¹³CH₃则分别通过氘代和13C标记的丙酮合成，展现出明显的化学位移区分。

Scheme 2 甲基化修饰的芳基氯代物底物范围

在镍催化条件下（NiBr₂·glyme/PhPMe₂/BTMG/DMSO/130°C），该体系展现出惊人的普适性和官能团耐受性（Scheme 2-3）：1）广泛的(杂)芳基氯底物；2）优异的复杂分子兼容性；3）良好的可放大性；4）高效的同位素标记。

Scheme 3 同位素标记甲基化修饰的芳基卤代物底物范围

Scheme 4 可能的镍催化甲基化反应机制

初步的机理研究支持反应经由甲基自由基路径（Scheme 4）：1）自由基捕获实验（使用TEMPO、富马酸二甲酯）成功捕获到甲基自由基加成物；2）电子顺磁共振（EPR）实验使用N-叔丁基-α-苯基硝酮（PBN）作为捕获剂，检测到了甲基自由基的信号；3）基于Martin工作的Ni(I)络合物（Ni-Cl）也能在富马酸二甲酯存在下与TDTP反应生成。

这项研究为药物分子后期修饰、复杂分子合成以及同位素标记化合物的制备提供了一种强大、通用且实用的新策略，有望在药物发现、代谢研究和材料科学等领域发挥重要作用。

论文信息

Acetone Derivatives for Nickel-Catalyzed Methylation, Trideuteromethylation, and 13C-Methylation of (Hetero)Aryl Chlorides

Jingsheng Li, Yi Xiao, Zhenyu Li, Dr. Yonggang Yan, Dr. Geyang Song, Dr. Gang Li, Dr. Jianyang Dong, Dr. Chao Wang, Dr. Tengfei Kang, Prof. Dr. Dong Xue

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202511648