分享一篇发表在JACS上的文章。文章的题目是“3′-氨基-3′-脱氧核糖核苷的潜在前生物合成途径”。文章的通讯作者是来自University of Guelph化学系的Derek O’Flaherty教授。该团队主要研究方向包括化学生物学、核酸生物技术以及人工细胞组装等。

生命起源研究的核心问题之一是如何在无酶条件下合成能进行自我复制的遗传聚合物。RNA世界假说认为，RNA类分子最早承担遗传信息存储与催化功能，但RNA自身合成路径在原始地球条件下存在巨大化学障碍，如核糖生成困难、核苷酸偶联反应效率低等。

尽管非酶促RNA复制的研究已有60余年历史，但在实现非酶促RNA基因组复制之前仍面临诸多挑战，尤其是复制反应速率低和保真度差等问题。由于具有更高的化学反应性，氨基核苷酸被广泛研究为核糖核苷酸的替代物。

1987年，Zielinski和Orgel首次展示了基于3′-氨基末端二核苷酸的自催化体系。随后，Szostak团队证明了在脂肪酸囊泡中，氨基核苷酸可实现非酶促的模板定向合成。其他研究亦将氨基核苷酸作为RNA的替代模型，用以探讨若RNA具有更高反应性时可能表现出的行为。近期，Whitaker和Powner报道了一种潜在前生物合成3′-氨基-3′-脱氧苏糖核苷的方法。然而，作者在研究中观察到一种含胍基的桥联双环副产物，并推测其可能抑制3′-氨基-3′-脱氧核糖核苷的形成。

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受这一工作的启发，作者重新考察了合成3′-氨基-3′-脱氧核糖核苷的可能性。作者发现，在高浓度氯化铵的水相或甲酰胺体系中，以甘油醛和氨基噁唑等前生命可获得的小分子为起始原料，可同时生成 3′-氨基与 3′-羟基核糖-氨基噁唑啉中间体，且两者收率相近。进一步研究表明，在该体系中会缓慢生成含胍副产物，但通过氰乙烯基对 3′-氨基的瞬态保护，或经历干燥过程，可显著抑制副反应的发生。随后，3′-氨基核糖-氨基噁唑啉在氰乙炔介导下转化为脱水胞苷型中间体，并可通过硫解反应实现开环，尽管过程中存在向胍加成物的竞争性异构化，但提高氰乙炔浓度不仅提升了目标产物的生成效率，还同时增强了 3′-氨基官能团的化学稳定性。作者进一步指出，引入 N3′ 位氰乙烯保护基显著提高了相关中间体在溶液态和干燥固态下的稳定性，其中 α-硫代化产物表现出尤为突出的稳定性。通过 254 nm 紫外照射模拟早期地球紫外环境，α-构型产物几乎完全转化为生物学相关的 β-构型，证实了该体系在前生命条件下实现构型选择的可行性。

总之，该研究支持 β-3′-氨基核苷可在合理的早期地球环境中生成，并可能作为连接简单前生命分子与磷酸胺键连接的原始核酸聚合物之间的过渡性化学体系，为 RNA 世界出现之前的遗传物质演化提供了重要的实验依据。

本文作者：THT

责任编辑：LYC

DOI：10.1021/jacs.5c08614

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c08614