分享一篇发表在CCB上的文章，标题为“Lactylation of mTOR enhances autophagy in skeletal muscle during exercise”，通讯作者为来自江南大学的李言老师、王立老师和来自中国科学院上海营养与健康研究所的应浩老师。

生物体可以通过自噬过程回收旧细胞或受损细胞，并调节代谢过程。自噬过程可以由单次运动诱导，对细胞适应骨骼肌运动的过程至关重要。然而，运动过程中肌肉自噬调节的潜在机制尚不完全清楚。

在分子水平上，自噬过程受到mTOR复合物1（mTORC1）的控制。然而，迄今为止的工作通常集中在mTOR的调节因子上，进化保守的mTOR本身是否可以作为调节位点仍然是未知的。考虑到运动过程中血液乳酸水平会急剧升高，并在整个运动过程中维持较高水平，且已经有研究报道乳酸可以作为乳酰化修饰的前体，作者猜测，乳酰化可能在运动诱导的自噬过程中发挥功能，调控自噬过程。

作者通过小鼠急性运动模型研究乳酸在运动诱导的自噬过程中发挥的功能。作者发现，运动中细胞自噬水平与血清及肌肉的乳酸水平变化趋势一致。并且在小鼠骨骼肌中敲除产生乳酸的关键基因LDHA后，细胞自噬水平显著降低，说明乳酸在自噬过程中发挥着关键作用。除此之外，mLDHA敲除的小鼠表现出运动能力和肌肉量的受损。

考虑到mTORC1在自噬中的核心作用，作者研究了mTOR信号通路，发现运动后mTORC1靶标磷酸化水平降低，表明急性运动中mTORC1失活。随后，作者在细胞中表达Flag标记的mTOR并用乳酸处理后进行免疫沉淀，发现乳酸处理后得到的mTOR体外酶活降低。通过mLDHA敲除小鼠内源mTOR靶标磷酸化水平分析，作者发现，mLDHA敲除小鼠运动中mTOR活性不再显著下调。

为了研究乳酸对mTOR活性的抑制是否通过乳酰化发挥作用，作者使用了乳酰化的泛抗体，发现运动后细胞整体乳酰化水平增加。而mLDHA敲除的小鼠则不产生乳酰化。通过乳酰化抗体对免疫沉淀得到的mTOR蛋白进行分析，作者发现mTOR蛋白可以被乳酰化。随后，作者对免疫沉淀得到的mTOR蛋白进行了蛋白质谱分析，并确定了五个潜在的乳酰化位点。作者对这五个位点进行了突变，发现只有K921R的突变体在乳酸处理后仍能维持正常活性。考虑到K921在物种间是保守的，作者制备了K921位点乳酰化的抗体，证明小鼠运动过程中mTOR K921位点的乳酰化。作者构建了带有mTOR K921R突变的小鼠。发现这种小鼠表现出体重减轻，肌肉量和运动能力的降低。

最后，作者还进行了机制的研究，作者发现，mTOR乳酰化可以增强负调节因子TSC1和PER2的募集，从而抑制mTOR活性。

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总之，作者发现，乳酸驱动的mTOR乳酰化修饰能够充当分子开关来抑制mTORC1活性并触发细胞自噬，该信号通路依赖于mTOR K921位点的乳酰化。

本文作者：ZCL

责任编辑：LZ

DOI：10.1016/j.chembiol.2025.10.007

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2025.10.007