Chemistry & Biodiversity：大道至简(6)—寿命：由细胞外芬顿反应决定

寿命调控是生物学中最引人入胜且尚未解决的问题之一。寿命被定义为一个物种的最大潜在生存时长，在生命之树中这一特征变化极大。尽管环境压力和外部死亡率会影响寿命长短，但内在的生物学因素起着根本性的限制。所有生物都会经历从初始、发育、成熟、繁殖到衰老等不同生命阶段的深刻生理变化，受到新陈代谢、能量分配和基因组完整性等动态且阶段特异性的变化的影响。从早期发育阶段的合成代谢、表观遗传可塑性状态到老年阶段的分解代谢、基因组脆弱性状态，是什么能量及其分子机制驱动生命阶段的转变？它们与衰老过程有何关联？又是如何影响寿命的？最近的研究表明，所有细胞都会通过糖酵解途径进行细胞外芬顿化学反应（Fenton Chemistry）产生非ATP的巨大能量，该能量是多细胞生物的整体能量来源，在动物和人体中驱动心跳和维持体温。因此，心率作为一种生理指标，可以反映不同生命阶段和时段的细胞外芬顿反应介导的整体能量方式。动物和人在清醒时主要依赖细胞外芬顿反应为整体活动提供能量，通过睡眠降低细胞外芬顿反应，转而主要依赖细胞内ATP合成维护细胞个体。此外，核苷酸是这一芬顿反应过程中底物的重要来源，长时间的强细胞外芬顿反应会过度消耗细胞里的核苷酸导致细胞损伤甚至死亡。

图1. 生命本身本质上就像一根基因组构成的蜡烛燃烧。驱动心跳并消耗核苷酸的细胞外芬顿化学反应是决定寿命的关键能量和化学机制。生命从一开始的主要依赖糖酵解途径的细胞外芬顿反应的能量方式逐渐向细胞内ATP合成的能量方式转变，这导致了心率逐渐降低，出现了生命的不同阶段或者生命周期。

云南大学生命科学学院牛雪梅课题组在《Chemistry & Biodiversity》发表研究，首次提出 “寿命：由细胞外芬顿反应决定”：人类生命周期是细胞外Fenton化学反应的逐步下降的表现：从胎儿的快速心跳，经过不同生长发育阶段的心率下降和细胞内 ATP 合成增加，最终在衰老过程中心跳的停止（图1）。Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome早衰症是一种细胞外芬顿化学反应水平一直没有下降的极端情况，就是其细胞一直主要依赖原始的能量产生方式：有氧糖酵解进行的细胞外芬顿反应。正常细胞向肿瘤细胞转变只是细胞恢复了其的原始能量方式。线粒体的形成是细胞内DNA 经过低氧的芬顿反应转变而成，类似于木头经低氧燃烧转变为木炭的过程。早衰儿童与线粒体形成对应着中医里的“孤阳不长，孤阴不生”。本研究强调了导致生命不可逆特性这一共同主题的能量和化学机制是由细胞外芬顿反应产生的非ATP能量形式决定的。

图2. 细胞外芬顿化学反应驱动精子活力和寿命并影响受精偏向。Y 染色体精子比 X 染色体精子表现出更强的细胞外芬顿化学反应，因此速度快而寿命短。精子向卵子移动过程中消耗线粒体DNA为细胞外芬顿反应提供底物，导致受精成功后的精子中的线粒体含量大大降低或者耗尽，这就是为何后代中的线粒体主要是来自母系的原因。

图 3. 精子产生过程类似木炭产生过程。A）低氧下的芬顿化学反应推动了从精母细胞到精子的转化过程。富含腺嘌呤的线粒体 DNA（Mito）是由芬顿化学反应介导的染色体“腺苷化”所产生。B）木炭是在低氧条件下燃烧对木材进行热解而产生的富含碳的固体燃料。

图4. 精子和线粒体形成的可能关键生物合成途径。dNTP：三磷酸脱氧核糖核苷；N:碱基; dR:脱氧核糖; Pi:磷酸。染色体中的DNA经过降解生成碱基和戊糖磷酸。碱基代谢产生活性氧和NH₃，其中活性氧为芬顿反应提供底物，NH₃为精氨酸合成提供底物。精氨酸是精蛋白的主要氨基酸，占70%左右。没有完全消耗的碱基可以跟NH₃合成生成腺嘌呤，腺嘌呤与戊糖磷酸合成生成ATP。

该工作探讨了长寿、心率和基因组大小之间关联背后的能量和化学机制，特别强调了生命阶段转变在塑造寿命过程中的作用。细胞外芬顿化学是驱动精子形成、受精、出生、生长和衰老过程中各种生物过程的主要能量机制。然而，大量依赖细胞外芬顿化学的细胞往往表现出明显较短的寿命，因为这一过程会消耗细胞内的 DNA 和 RNA。从细胞外芬顿能量生产向细胞内 ATP 代谢的转变被提议有助于延长寿命。对 X 精子和 Y 精子的比较表明，线粒体 DNA 参与了细胞外芬顿化学介导的精子运动和寿命。线粒体为由芬顿反应介导的 DNA 的热化学重组产物。可以合理推断，当细胞进行顿反应时，从细胞核到细胞外过程中产生的反应能量被细胞利用，以产生腺苷化效应从而形成线粒体，这反映了细胞高效的能量利用策略。因此，提高DNA到mtDNA的转化效率以及促进细胞内ATP的生成应该是延长寿命的关键策略。

细胞外芬顿化学也是导致哺乳动物衰老的四种主要累积损伤来源的化学机制：基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变和蛋白酶稳态丧失。该框架阐明了HGPS中心动过速的病理生理学，这是由于细胞外Fenton化学向细胞内ATP生成过渡失败造成的。从代谢的角度来看，HGPS儿童体内的细胞一直都是“癌细胞”。未来的研究应该致力于阐明起支配作用的分子触发因素。

论文信息

The Essence of Nature Can be the Simplest (6)–Lifespan: Determined by Extracellular Fenton Chemistry

Xuemei Niu

Chemistry & Biodiversity

DOI: 10.1002/cbdv.202502369