分享一篇发表在JACS上的文章，标题为“Rewiring the Fusion Oncoprotein EWSR1::FLI1 in Ewing Sarcoma with Bivalent Small Molecules”，通讯作者为来自斯坦福大学的Nathanael S. Gray和Dana-Farber癌症研究所的Kimberly Stegmaier，前者的主要研究兴趣在于蛋白靶向降解和化学诱导邻近，后者的研究兴趣为儿童肿瘤的靶向治疗。

尤文肉瘤是一种常见的儿童骨癌，主要由染色体易位导致的EWSR1::FLI1 融合转录因子驱动。EWSR1::FLI1 具有“先驱转录因子”活性，能结合并开启染色质，导致蛋白异常表达。然而，EWSR1::FLI1的结构高度无序，难以被传统小分子精准靶向。因此，作者希望利用转录/表观遗传化学诱导邻近策略（Transcriptional/epigenetic Chemical Inducer of Proximity, TCIPs），诱导EWSR1::FLI1的重新定位，反向利用其开启染色质的特点，促进抑癌基因的表达和肿瘤细胞的凋亡。

作为TP53及其相关DNA损伤/促凋亡基因的抑制因子，BCL6可以促进癌症的发生。作者首先通过CRISPR技术敲除BCL6确定其靶基因为SOCS2和CISH。作者希望利用双加小分子将EWSR1::FLI1重定位至BCL6的靶向区域，从而激活凋亡基因的表达，因此，作者将FKBP12F36V标签融合表达至EWSR1的N端，使其可以被小分子OAP结合。而小分子BI3812为BCL6的靶向抑制剂，因此，OAP和BI3812的结合可以诱导EWSR1::FLI1和BCL6的接近，作者将该双价小分子称为EB-TCIP。

在构筑小分子后，作者通过时间解析荧光能量转移（TR-FRET）和免疫共沉淀证明了三元复合物的形成。随后，作者通过RT-qPCR、免疫印迹、RNA-seq、ChIP-seq和ATAC-seq评估基因表达，发现SOCS2和CISH的mRNA和蛋白水平显著上升，作者证明了该效果依赖于三元复合物形成，且优于单纯抑制或降解BCL6。作者还证明了EB-TCIP可以将EWSR1::FLI1重定位至BCL6的结合的染色质区域。

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总之，作者利用双价小分子EB-TCIP，将EWSR1::FLI1重定位至BCL6结合的染色质区域，激活原本被BCL6抑制的基因。该研究首次证明了双价小分子可重定位2个DNA结合型转录因子，为融合转录因子介导的癌症的治疗提供了新的策略。

本文作者：ZCL

责任编辑：LZ

DOI：10.1021/jacs.5c05634

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c05634