分享一篇发表在nature biomedical engineering上的文章，题目为“Tumour-specific bioorthogonal synthesis of proteolysis-targeting chimeras and nanoparticles boosts T cell activity”，通讯作者是来自北京大学的刘志博教授。

癌症治疗中，如何将免疫细胞或治疗分子精准靶向肿瘤组织而不损伤健康组织，一直是一个重大挑战。目前PROTAC或CAR-T由于其脱靶效应造成毒性限制了在临床中的应用。

本文提出了一种名为“脱笼至连接”（decaging-to-ligation, D2L）的肿瘤选择性生物正交化学策略。核心思路是：利用肿瘤富集的氨基酸模拟物（苯丙氨酸三氟硼酸盐，Phe-BF3）触发化学标签的“脱笼”，进而与治疗模块上的匹配标签（如2-甲酰苯硼酸，2-fPBA）发生快速、选择性的键形成反应（生成二氮硼杂环，DAB）。这种D2L化学允许在肿瘤部位原位组装功能分子，如PROTACs或纳米颗粒。

作者首先在建立并优化了D2L体系，证明该脱笼以及连接反应在生理条件下速率高，且生成的产物稳定存在。然后作者在两种体系做了应用，即使用D2L体系组装PROTAC或者纳米颗粒。

以PROTAC为例，将TBS保护的JQ1(+)（靶向BRD4）与2-fPBA-沙利度胺（靶向CRBN E3连接酶）通过D2L原位连接成JQ1(+)-DAB-Thd，用于降解致癌蛋白BRD4。在HeLa、T47D和MV4-11细胞中，可浓度依赖性降解BRD4，半最大降解浓度（DC50）低至0.50–48 nM。在在HeLa荷瘤小鼠模型中，原位合成的PROTAC在肿瘤中浓度达172 nM，而健康组织（如小肠）中几乎无检测。

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总的来说，本文开发了一种肿瘤选择性生物正交连接策略（D2L），通过Phe-BF3触发脱笼反应，在肿瘤部位原位合成PROTACs或组装纳米颗粒，实现了蛋白质降解和T细胞招募的精准控制。

本文作者：YDP

责任编辑：WYQ

DOI：10.1038/s41551-025-01560-z

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41551-025-01560-z