生物催化领域已经揭示了酶在获得高纯度手性活性药物成分（API）方面具有无与伦比的选择性，甚至与化学方法相比，这是一种合成捷径。在这方面，百时美施贵宝公司（BMS）最近公开了溶血磷脂酸受体LPA1拮抗剂BMS-986278，其目前正处于治疗特发性肺纤维化的II期临床试验中。BMS-986278含有两个立体中心，在发现合成过程中，它们以非对映选择性的方式从手性起始材料（S）-3-环己烯羧酸衍生而来，需要其外消旋体的经典拆分，造成了固有的浪费。因此，由前手性起始材料进行的替代合成是优选的，但在化学反应中实现高立体偏好具有一定的挑战性，并且通常使用具有手性配体的稀有金属催化剂来实现，这些手性配体的合成通常十分复杂。另一方面，酶具有高度的化学、区域和立体选择性，可以很容易地从生物可再生成分中产生，同时产生可生物降解的废物。开发手性中间体(1S, 3R)-3-羟基环己烷腈(5)的逆合成，利用醇脱氢酶（ADHs）催化的不对称酮还原已在工业规模上得到很好的建立和实施，并可以从中间体S-3-羰基环己烷腈(4)获得(1S, 3R)-3-羟基环己烷腈(5)。

图片来源：ACS Catal.

近期，Delft University of Technology的Caroline E. Paul课题组受到LPA1拮抗剂BMS-986278发现合成途径的启发，使用烯还原酶（ER）和醇脱氢酶（ADH）来设置两个立体中心，并设想使用API构建(1S, 3R)-3-羟基环己烷腈。然而，从市售的环己烯-1-腈开始，需要C−H氧官能化步骤来引入酮官能团，但几种化学烯丙基氧化策略没有成功实现这一反应。此外，烯丙基氧化的酶策略尚不成熟，细胞色素P450和非特异性过氧酶（UPOs）的选定底物催化的例子报道地很少。在这种情况下，该研究发现UPOs在不添加有机共溶剂的情况下，在高达200mM的底物负载下，以高化学选择性和区域选择性催化所需的烯丙基氧化，从而能够在三步一锅级联中进行随后的ER和ADH步骤。UPOs甚至显示出从未报道的取代环己烯的对映选择性氧官能化和过氧化。在筛选酶板后，在底物负载量为50mM，ER是限制步骤的情况下，以97%ee和99%de的85%滴度获得最终产物。总之，这种合成方法提供了三步一锅UPO-ER-ADH级联的第一个例子，并突出了UPOs催化不同对映选择性烯丙基羟基化和氧化的潜力。

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图片来源：ACS Catal.

原文标题：Peroxygenase-Catalyzed Allylic Oxidation Unlocks Telescoped Synthesis of (1S,3R)‑3-Hydroxycyclohexanecarbonitrile

原文作者：Christian M. Heckmann, Moritz Bürgler, and Caroline E. Paul*

ACS Catal. 2024, 14, 2985−2991