【Angew. Chem. Int. Ed.】聚酮合成酶介导O-甲基肟在抗癌药物oximidine生物合成中的形成

oximidines是假单胞菌（Pseudomonas spp.）产生的一种杂聚酮非核糖体肽抗肿瘤药物。它们属于液泡H⁺-ATP酶（V-ATP酶）抑制剂的苯内酯烯酰胺家族。V-ATP酶是ATP驱动的质子泵，控制真核细胞内室的pH稳态，以实现基本的细胞过程，如蛋白质降解和膜运输。它们的功能失常与一系列人类疾病有关，包括癌症、骨质疏松症和神经退化。oximidines选择性地抑制哺乳动物V-ATP酶，并在纳摩尔浓度下显示出强大的抗癌活性。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

细菌来源的反式酰基转移酶聚酮合酶（trans-AT-PKSs）是一种模块化的巨型酶，利用不寻常的催化结构域组装各种具有生物活性的天然产物。KU Leuven的Joleen Masschelein课题组鉴定了Pseudomonas baetica中oximidine生物合成基因簇及四种新的oximidin类似物的特征，包括一种结构更简单的中间体，它保留了强大的抗癌活性。同时，也鉴定了其生物合成基因簇中一种PKS的功能。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

结合体内、体外和计算方法，通过实验阐明了oximidine的生物合成途径，并揭示了O-甲基肟形成的前所未有的机制。研究者发现，这一过程涉及一个专门的单加氧酶和甲基转移酶结构域，并深入了解了它们的活性、机制和特异性。这一发现扩展了反式AT-PKSs的催化能力，并确定了生产新型oximidine类似物的潜在策略。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

原文标题：Polyketide Synthase-Mediated O-Methyloxime Formation in the Biosynthesis of the Oximidine Anticancer Agents

Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202304476

原文作者：Eveline Vriens+, Dries De Ruysscher+, Angus N. M. Weir, Sofie Dekimpe, Gert Steurs, Ahmed Shemy, Leentje Persoons, Ana Rita Santos, Christopher Williams, Dirk Daelemans, Matthew P. Crump, Arnout Voet, Wim De Borggraeve, Eveline Lescrinier, and Joleen Masschelein*