现代有机化学中，骨架编辑是一种通过在有机分子中插入、交换或删除原子来修改分子结构的重要方法。近年来，人们对这类反应的研究兴趣显著增加。然而，其中涉及的通过手性中心生成来实现高不对称诱导的反应仍然鲜有探索。烯烃作为一种重要的化学构建模块，其催化不对称功能化已在多个领域产生重大影响，如医药、农用化学品、香水和材料科学等。多数已知的工艺主要基于π键活化的烯烃不对称功能化反应，例如Sharpless二羟化反应，通过锇和芸香碱催化剂可以合成1,2-二醇。（图1a）然而，涉及烯烃双键σ和π键活化的催化不对称转化仍然局限于铑和钼卡宾催化的烯烃复分解反应。
然而，尽管这些反应的研究取得了一些进展，但对于涉及在C(sp2)−C(sp2)键中进行不对称手性碳插入的骨架编辑反应，尤其是通过铑-卡宾化合物实现的反应，探索仍然有限。随着科学家们对有机分子中碳-碳和碳-杂原子键骨架编辑的兴趣回潮，开发新的反应和策略变得愈发重要。这些反应能够为已有的逆合成逻辑提供新的解离方法。通过单碳插入实现对环状和非环状分子，包括烯烃、吲哚、芳烃或茚满的骨架编辑，逐渐成为可能，但在反应过程中引入不对称诱导的方法仍待突破。
图片来源：JACS
本研究开发了一种新型的不对称单碳插入反应，利用催化生成的手性铑-卡宾中间体，实现在烯烃中的C(sp2)−C(sp2)键之间选择性地插入单个碳原子。（图1b）该反应的关键在于生成富含手性的烯丙基阳离子，它与磷酸酯亲核体形成接触离子对，并在随后演变为具有出色区域选择性和手性控制的烯丙基电亲核体。
在实验过程中，作者首先通过催化活化重氮取代高价碘试剂及双铑羧酸盐配合物，生成铑-卡宾中间体，以此作为烯烃C(sp2)−C(sp2)键裂解的起始步骤，随后进行单碳阳离子插入。通过加入磷酸酯亲核体，形成暂时的环丙基-I(III)中间体，并遵循伍德沃德-霍夫曼-德普伊（Woodward-Hoffmann-DePuy）规则进行解环，生成具有优良手性保持性的烯丙基阳离子-磷酸酯对。研究中采用线性自由能关系研究、动力学同位素效应、X射线晶体学及对照实验，提供了反应机理的证据。
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该研究成功展示了一种新型不对称催化转化反应，可在烯烃中实现单碳插入，为化学家提供了一种新的骨架编辑策略。这种方法能够在不对称手性控制下高效生成有价值的烯丙基磷酸酯，开创了不对称骨架编辑转化的新领域，促进了卡宾阳离子中的不对称亲核攻击。此外，研究所得的富手性烯丙基磷酸酯在天然产物和药物分子的后期N-H烯丙基化中展示了其潜在应用价值。该工作不仅为合成新型化合物提供了工具，也为探索新型不对称骨架编辑反应及提高化学反应中的手性选择性提供了理论支持。
标题：Rh-Catalyzed Enantioselective Single-Carbon Insertion of Alkenes
作者：Wei Jie, TeoJosep Esteve Guasch, Liyin Jiang, Bowen Li, and Marcos G. Suero*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c06158
