在有机合成与药物开发的前沿领域，含硫手性中心因其在催化剂、配体和活性分子中的重要作用而备受关注，尤其是S(IV)和S(VI)型手性硫结构因其独特的立体化学特征，在药物分子的设计中展现出巨大潜力。然而，相比于碳中心手性的成熟构建技术，硫中心的不对称合成仍然面临显著挑战。传统方法多依赖于对映体拆分、辅基控制或多步氧化策略，难以实现高效、直接、立体选择性的构建，限制了手性硫胺类分子的进一步发展与应用。
近年来，以N-三苯甲基亚磺酰胺（TrNSO）为合成模块的策略因其水稳定性与合成通用性而受到青睐，尤其在芳基化反应中取得突破。然而，基于TrNSO的烷基化研究发展相对滞后，主要瓶颈在于反应中涉及高活性的烷基自由基，这类中间体在催化体系中极易失控，导致选择性差或副反应复杂。因此，亟需一种全新的催化体系来实现高效、立体选择性强、底物适用范围广的C(sp3)–S键构建策略。
本研究由华东理工大学陈义峰团队联合天津大学黄根平课题组开展，提出一种以8-Quinox钴催化剂为核心的新型还原偶联策略，首次实现了TrNSO与非活化烷基卤代物之间的高选择性C(sp3)–S键构建。该策略充分利用8-Quinox手性配体对烷基自由基进攻面进行精准控制，避免了以往方法中自由基活性过高带来的选择性问题。通过系统的配体筛选与反应优化，研究者们最终确定以L16为最佳配体，搭配In还原剂和DMA/MeCN/THF混合溶剂，在15 °C条件下实现了高达93% ee的不对称产物。
图片来源：JACS
本方法的开发不仅展示了对TrNSO分子新型反应性的激发，还拓展了还原性自由基反应在不对称催化中的边界。研究团队进一步验证了该方法对各种非活化烷基溴化物的广泛适用性，包括带有官能团的芳基、杂环、三级烷基以及部分生物活性分子衍生底物，均能高效转化为手性亚磺酰胺产物。在特定条件下，该催化体系还能实现串联环化反应，一步构建手性sultim类环状硫胺分子，进一步提升了该方法在药物分子骨架修饰中的潜力。
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本研究的意义在于为手性硫中心的合成提供了一种全新的策略平台。首先，在构建S(IV)手性中心这一长期瓶颈问题上，该工作显著提升了不对称烷基化的立体选择性与底物兼容性，为后续含硫药物的开发提供了结构多样且手性纯净的关键中间体。其次，该方法无需借助光、电等能量输入，在温和条件下完成高难度的C–S键形成过程，体现出良好的操作简便性和工业可转化潜力。此外，该策略还展示了较强的分子多样性转化能力，合成出的亚磺酰胺可进一步衍生成多种高阶含硫功能分子，如磺酰亚胺、磺酰亚胺氟、磺酰亚胺醚等，为SuFEx点击化学、生物探针设计及药物先导结构构建等提供了重要资源。
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更重要的是，本文所引入的8-Quinox配体平台在配体空间调控与金属电子匹配方面展现出出色表现，并通过DFT计算明确了立体选择性的来源——即基于非共价作用主导的自由基加成路径。这不仅为未来S手性分子的合成提供了可推广的设计逻辑，也为新一代配体开发与手性催化机制研究提供了理论支持。总的来看，该研究从底物、机制、转化和应用等多个层面全面推动了手性硫化学的发展。
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标题：8-Quinox Cobalt Catalyst Enables the Reductive Alkylative Addition of Sulfinylamines with Unactivated Alkyl Halides
作者：Ning Liu,⊥Hanyu Xia,⊥Yue Shi,⊥Kejie Xu, Zhiying Yu, Xianqing Wu, Genping Huang,* Jingping Qu, and Yifeng Chen*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c07911
