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光催化烯烃和氨水的氢胺化反应2021-08-17
 赵珮 岳麓化学

吡咯烷和氮杂环丁烷是一类N杂环骨架,广泛存在于天然产物,药物和农用化学品中(方案1A示例)。五元和四元环内氨基甲酸酯是通用的合成单元,可通过转变碳-碳双键来合成结构上多样化的吡咯烷和氮杂环丁烷。特别地,这些环内烯烃的双碳官能化可导致分子复杂性和多样性。已经开发出两种通过这种策略的通用方法(方案 1 B):一种是环加成反应,包括[4 + 2],[3 + 2]和光诱导的[2 + 2]环加成;2另一类是具有强碱n- BuLi 的环内氨基甲酸酯的锂化,然后与亲电试剂反应。这两种方法非常有用,已应用于生物碱天然产物和生物活性化合物的合成。但是,前者仅限于双环结构的构造中有效,而后者由于使用强碱具有有限的官能团耐受性。因此,非常需要一种新的有效方法来官能化吡咯烷和氮杂环丁烷。

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方案1

最近,上海有机所的张新刚教授课题组开发了一种镍催化的N-Boc-2-吡咯啉或N-Boc-2-氮杂环丁烯的反式选择性二羰基化反应。在设计该反应的过程中,作者首先使用N-Boc-2-吡咯啉1a、市售BrCF2CO2Et2a和芳基锌试剂3a作为模型底物进行条件筛选。作者使用2a作为模型底物是因为它成本低廉且-CO2Et部分具有合成上的多功能性。另外,将CF2基团掺入有机分子中通常会改善偶极矩,改变其构象,并增加与CF2相邻的相邻基团的酸度(与其非氟化的对位部分相比)。最重要的是,所得的氟化氨基酸可为基于肽的生物活性分子的设计提供良好的机会。在对一系列条件进行筛选后,作者发现配体以及2a的空间位阻对反应的影响很大。使用大体积的叔丁酯可能会在空间上阻止其在反应中的分解,因为使用2a时会观察到严重的脱氟副反应。最终,作者使用碘化镍作为催化剂,1,10-邻菲咯啉作为配体,2a则用大体积的叔丁酯,以80%的收率得到目标产物。

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在确定最佳条件后,作者开始着手检查底物适用范围。首先作者考察了一系列芳基锌试剂,总的来说,得到了高反式选择性(dr>20:1)和中到高收率的4。芳基锌试剂的亲核性质不影响反应效率。含供电子基团或吸电子基团的基质均能高效提供相应的产物(4g–4o)。有空间位阻的芳基锌试剂也适用于该反应,并顺利地得到了相应的产物(4f和4r)。反应表现出良好的官能团耐受性。重要的官能团,如硫醚、吗啉、硅醚、二氧戊环、甚至芳基氯,均与反应条件(4i–4k,4n,4o)相容。多环芳环底物(4q)和一系列杂环芳烃,包括苯并噻吩、喹啉和吲哚,也都能适应该反应(4s–4u)。此外,乙烯基锌试剂也是一种合适的底物,以异丙基酯2b为偶联伙伴,提供43%产率的相应产物4v。而以炔锌为亲核剂时,溴二氟乙酸2分解严重,未发生反应。

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值得注意的是,拉紧的四元环不会影响2-氮杂环丁烷1 b的反应性,并可以顺利的进行一系列反应。这种转化可以高效率和反式选择性(dr> 20:1)获得一系列通过常规方法难以获得的二碳官能化氮杂环丁烷6。同样,观察到良好的官能团耐受性(6 i,6 j,6 n),甚至对芳基氯和杂芳烃(6l,6 s)– 6 u)。该反应还可以扩展至六元和七元环内酰胺,其中N -Bn二氢吡啶酮和七元酰胺无需L1即可顺利提供相应的产物(6 v – 6 y),从而证明了该方案的一般性。该反应可以很容易地扩展,如4 c,4 n和6 c的克级合成所证明,并且产率相当。通过4 q和6m的单晶X射线衍射研究确定了所得产物4和6的反式构型。

除溴代二氟乙酸酯外,溴代二氟乙酰胺也适用于该反应,并提供了一系列高效,高选择性(dr> 20:1)的吡咯烷和氮杂环丁烷二氟乙酰胺(方案3A)。最值得注意的是,包括甘氨酸,缬氨酸,苯基苯胺和2-氨基3,3-二甲基丁酸衍生的溴二氟乙酰胺在内的各种氨基酸均可用于反应,可有效提供相应的二肽(7d–7 f,8 d,8 e )。甚至含甲硫氨酸的底物(7g)也顺利进行了反应,而不会中毒镍催化剂。尽管观察到了1:1的非对映选择性,但鉴于CF2的独特特性以及吡咯烷和氮杂环丁烷的显着生物学特性,由于缺乏有效的合成方法而使可用性受到限制,这些最终的二肽(7 d–7 g,8 d,8 e)在化学生物学中引起了极大的兴趣。重要的是,这些二肽的当前合成也可以扩展,如通过含氮杂环丁烷的二肽反式-8 d的合成所证明的,其特征在于该方法的实用性。

所得化合物4和6可以用作合成氟化肽的有用的结构单元。如方案3 B 所示, 通过碱水解选择性除去外消旋体4 n上的叔丁酯可得到高产率的酸9(91%)。9与基于阿斯巴甜的二肽11的缩合有效地提供了1:1 dr 的氟化三肽10(产率为78%)。随后,用TFA 除去N-Boc,然后与N – Boc- 甘氨酸第二次缩合,得到四肽12总产率为82%(2步)(dr = 1∶1)。此外,所得二肽7和8也可用于肽延伸。例如,从二肽反式-8d中除去N-Boc,然后与N-Boc-甘氨酸缩合,以2:1的比例合成出三肽13。dp-8d和13的低产率是由于形成了一些不确定的副产物。由于氟原子与肽的结合会产生意想不到的效果,而吡咯烷和氮杂环丁烷的刚性决定了肽的构象和蛋白质的结构,本发明的方法可能在发现新的肽基生物活性分子或肽和蛋白质工程中提供潜在的应用机会

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总而言之,本文已经开发了一种通过镍催化合成二碳官能化的吡咯烷和氮杂环丁烷的有效方法。该反应还可扩展至六元和七元环内酰胺。这种镍催化的自由基串联工艺使一系列芳基锌试剂和溴代二氟乙酸盐及其衍生物能够反式选择性地官能化这些内环烯烃。尤其是,成功地完成了四元应变2-氮杂环丁烷的芳基二氟烷基化反应,从而可以直接有效地获得具有药用价值的氮杂环丁烷。该反应甚至对一系列含氨基酸的底物也表现出很高的官能团耐受性。所得的四元和五元二氟氨基酸以及氟化二肽可以用作肽合成的有用组成部分,为化学生物学和药物化学应用提供了机会。这种镍催化的自由基串联过程也为利用环内烯氨基甲酸酯和酰胺(尤其是2-a丁烷)进行高效转化开辟了一条新途径。

doi:10.1002/anie.202008498