华东理工大学曹松团队 | 配体控制的铜催化2-三氟甲基-1,3-烯炔的1,2-和1,4-硼化反应

有机硼酸频呐醇酯 (RBpin)以其优良的化学稳定性和官能团兼容性、出色的官能团转换能力以及在偶联反应所表现出来的卓越的反应性能在有机合成、功能材料和医药农药等领域得到广泛的应用。近几年来，高效合成结构新颖多样的有机硼酸酯再度成为有机合成的热点研究领域。共轭1,3-烯炔是一类用途广泛的有机合成中间体，常用于合成各种碳环化合物、杂环化合物、联烯和炔。共轭1,3-烯炔由于具有多个反应位点，根据反应条件的不同可以生成1,2-、1,4-和3,4-加成产物。因此，区域选择性和立体选择性的硼化共轭1,3-烯炔是一个具有挑战意义的课题。最近，2-三氟甲基-1,3-烯炔作为有用的含氟砌块引起了人们的广泛关注。通过与不同的底物反应，它可以用于构建不同的含氟杂环化合物和碳环化合物。尽管过渡金属催化的三氟甲基烯烃的硼化反应已得到了很深入的研究，但有关2-三氟甲基-1,3-烯炔的硼酯化反应却报道的很少。其中的原因可能是由于共轭的炔基的影响使得2-三氟甲基-1,3-烯炔与三氟甲基烯烃表现出不同的反应性能。

最近，华东理工大学药学院曹松教授课题组报道了在铜盐催化条件下，利用不同的配体来控制的2-三氟甲基-1,3-烯炔与双联频哪醇硼酸酯 (B₂pin₂)的1,2-和1,4-硼化反应。当用Xantphos做配体时得到三氟甲基取代的高炔丙基硼酸酯；而当用dtbpy (二叔丁基联吡啶)时得到的是三氟甲基取代的高丙二烯基硼酸酯 (图1)。

图 1. 配体控制的铜催化2-三氟甲基-1,3-烯炔的区域选择性的硼化反应

作者首先以2-三氟甲基-1,3-烯炔1a与B₂pin₂的反应作为模板反应进行反应条件的筛选。结果表明，当以乙醇为溶剂，10 mol % CuOAc为催化剂，10 mol % Xantphos作为配体，反应温度为50 ^oC时，将2-三氟甲基-1,3-烯炔1a与1.2 equiv的B₂pin₂反应，该反应能以80 %的收率得到1,2-硼化加成产物，三氟甲基取代的高炔丙基硼酸酯 (GC, Table 1, entry 10)。当以乙醇为溶剂，10 mol % CuCN为催化剂，10 mol % dtbpy作为配体，反应温度为室温时，2-三氟甲基-1,3-烯炔1a与1.2 equiv的B₂pin₂发生1,4-硼化加成反应，以较好的收率得到三氟甲基取代的高丙二烯基硼酸酯 (75 %，GC, Table 1, entry 32)。

表1. 2-三氟甲基-1,3-烯炔硼化反应的条件筛选

在筛选出最优反应条件后，作者对2-三氟甲基-1,3-烯炔底物的1,2-和1,4-硼化反应的普适性进行了考察 (图 2和3)。在大多数情况下，2-三氟甲基-1,3-烯炔的1,2-硼化反应都能顺利进行，能以中等和较好的收率得到三氟甲基取代的高炔丙基硼酸酯 (2a−u)。相对而言，富电子的2-三氟甲基-1,3-烯炔比贫电子的2-三氟甲基-1,3-烯炔更容易反应，给出的产物的收率也较高。含有强吸电子基团和强推电子基团的2-三氟甲基-1,3-烯炔都能与最优的反应条件相兼容。该1,2-硼化反应对烷氧基、甲硫基、氨基、卤素、酯基以及氰基均表现出较好的兼容性。其中产物中的氨基、卤素、酯基以及氰基可以进一步进行官能团转换。另外，含脂肪链2-三氟甲基-1,3-烯炔也表现出很好的区域选择性，以中等收率给出相应的1,2-硼化产物 (2u)。

图 2. 铜催化2-三氟甲基-1,3-烯炔的1,2-硼化反应的底物范围

接下来，作者以10 mol % dtbpy作为配体，对铜催化2-三氟甲基-1,3-烯炔的1,4-硼化反应的底物的普适性进行了考察 (图3)。实验结果表明，含有强、弱推电子、中性以及弱吸电子基团的三氟甲基-1,3-烯炔都可以有效的与B₂pin₂发生1,4-硼化反应，且表现出优异的区域选择性。然而，含有强吸电子基团如氰基的三氟甲基-1,3-烯炔却不能发生1,4-硼化反应。该反应也具有较好的官能团兼容性，如烷氧基、甲硫基、氨基、卤素等在反应中都不受影响。尽管上述1,4-硼化反应进行的较为顺利，但分离收率相对较低 (前者为GC收率，括号中为分离收率)，这可能是由于产物三氟甲基取代的高丙二烯基硼酸酯在柱层析过程中部分分解的缘故。

图3. 铜催化2-三氟甲基-1,3-烯炔的1,4-硼化反应的底物范围

为了进一步验证1,2-硼化反应的合成用途，作者将相对较难分离、不能稳定保存的三氟甲基取代的高炔丙基硼酸酯转换为在空气和湿气稳定的易于保存、分离的MIDA硼酸酯 (图4)。该MIDA硼酸酯的分离无需柱层析，乙醚中即可析出。它是晶体状固体，在无需特殊方法保护即可在实验室条件下放置几个月，没有明显分解。

图4. 三氟甲基取代的高炔丙基MIDA硼酸酯的合成

根据实验结果和相关文献，作者提出铜催化2-三氟甲基-1,3-烯炔的1,2-和1,4-硼化反应的机理 (图5)。首先，铜催化剂、配体与B₂pin₂原位生成铜硼复合物 (LCu−Bpin)。这个配体配位的铜硼复合物与烯炔的双键发生高区域选择性的1,2-加成反应，得到反应活泼的LCu−炔丙基物种I。然后，Xantphos-配位的LCu−炔丙基物种I与乙醇发生质子化反应，得到1,2-加成的硼化产物 (图5a)。当用dtbpy做配体时，dtbpy-配位的LCu−炔丙基物种I优先互变异构成LCu-丙二烯基中间体II。中间体II与乙醇质子化得到得到1,4-加成的硼化产物 (图5b)。另外，当反应在NaOtBu, 10 mol % CuOAc和10 mol % Xantphos存在下，以DMF为溶剂，室温下反应12小时，得到了常见的偕二氟烯基烯炔产物 (40 %，GC-MS)、1,2-加成产物 (35 %)以及痕量的1,4-加成产物 (图5c)。

图5. 硼化反应的可能机理

综上，作者发展了铜催化的由配体控制的2-三氟甲基-1,3-烯炔的1,2-和1,4-硼化反应。当用双齿膦配体Xantphos时，反应区域选择性的发生在双键碳上，得到1,2-硼化反应产物—三氟甲基取代的高炔丙基硼酸酯。而当用大位阻的双齿氮配体dtbpy时得到1,4-硼化反应产物—三氟甲基取代的高丙二烯基硼酸酯。本论文提供了一条新颖、高效合成的含三氟甲基含硼酯的炔烃和联烯的方法，这些功能化的合成砌块将在有机合成中用于构建更多结构多样的化合物。

该论文工作由华东理工大学药学院三年级硕士生李佳录完成 (后排左起第四)。

曹松课题组

Ligand-controlled copper-catalyzed 1,2 or 1,4-protoborylation of 2-trifluoromethyl-1,3-conjugated enynes

Jialu Li, Chuan Liu, Jingjing He, Sixue Xu, Xianghu Zhao, Yue Zhu and Song Cao

Org. Chem. Front., 2020,7, 1495-1501

http://dx.doi.org/10.1039/D0QO00445F

*文中图片皆来源上述文章