我们在上一篇文章中详细讨论了不同反应因素对手性叔丁基亚磺酰亚胺参与亲核加成反应立体选择性的影响（。亲核试剂（如有机锂试剂、格氏试剂）对其亲核加成涉及两种反应过渡态模型：一种呈六元环状椅式构象，当亲核试剂为格氏试剂时，亚磺酰基的O原子对格氏试剂的Mg金属中心具有较强的配位作用，可与手性亚胺底物形成螯合，倾向于以这种方式发生反应；另一种则为非螯合构象，反应遵循Cram法则，有机锂试剂作为亲核试剂适用于这种情况。另外，反应所使用的溶剂、Lewis酸添加剂也会影响最终结果，不容忽视。然而，有效把控以上条件，并不意味着不对称亲核加成过程就此畅通无阻。
亲核加成过程涉及的两种反应过渡态（图片来源：参考资料[1]）
先导化合物的筛选是现代新药研发的重要基础，为了充分了解发挥生理活性的特征分子结构，有时人们需要改变其中的重要官能团并逐一对不同衍生物进行研究，分子中包含多个手性中心时同样需要分别合成不同的非对映异构体。当手性叔丁基亚磺酰亚胺的邻近位点额外存在其他手性中心，反应情况会变得更加复杂，有时其对产物立体选择性的诱导能力甚至大于手性叔丁基亚磺酰基，此时想要通过调整叔丁基亚磺酰基的立体构型获得所有的异构体便十分困难。
我们不妨来看几个例子，第一项工作来自荷兰莱顿大学（Leiden University）的Mark Overhand教授团队，2007年，他们正致力于研究吡喃型葡萄糖衍生的氨基糖酸（SAA），其间需要分别合成两种不同立体构型的二肽1、2。两种异构体中包含不同构型的手性胺结构，1中氨基α位C的立体构型为R，2则为S。作者想到从甲酰基吡喃葡萄糖苷3出发，使用手性叔丁基亚磺酰胺作为手性辅基与之脱水缩合得到相应的手性亚胺，并以格氏试剂对其亲核加成实现不对称烷基化，再通过后续转化达到这一目的。在此之前，他们已借助R构型的叔丁基亚磺酰胺完成了手性胺中间体5的合成，5可进一步用于构建二肽1。理论上讲，2也可通过类似的手段制得，即S构型的叔丁基亚磺酰胺与3缩合形成手性亚胺9，随后不对称烷基化得到中间体11，构建关键的手性中心。但实际情况并非如此，反应主要得到氨基α位C立体构型为R的产物10，改变其他反应条件也只能使目标分子11的比例略微提高。
两种不同立体构型的二肽1、2（图片来源：参考资料[2]）
使用手性叔丁基亚磺酰胺作为手性辅基构建不同立体构型的二肽（图片来源：参考资料[2]）
无独有偶，2012年，复旦大学的王竝（Bing Wang）教授团队从异丙叉基保护的D型葡萄糖出发，对其中空间位阻较小的保护基选择性消除，随后以NaIO4作为氧化剂将其进一步转化为相应的醛。这种醛中间体与S构型的叔丁基亚磺酰胺脱水缩合得到2a，与R构型的反应则得到2b，随后以烯丙基格氏试剂分别对其亲核加成，在手性叔丁基亚磺酰基的不对称诱导下，两者理应主要形成氨基α位C立体构型相反的产物，但最终却发现其构型相同，消除叔丁基亚磺酰基并芳甲酰化便成为同一种化合物，其结构也得到X射线晶体衍射分析的佐证。
两种构型的手性叔丁基亚磺酰胺参与反应，最终得到同一种产物（图片来源：参考资料[3]）
如此看来，手性叔丁基亚磺酰胺作为手性辅基与以上两种葡萄糖衍生的醛缩合，并不能有效发挥不对称诱导特性，亲核加成的立体选择性似乎取决于葡萄糖基本身。这样的现象也不局限于葡萄糖类化合物，甘油醛衍生的手性亚胺甚至部分非环状的底物参与反应同样如此。以下两项工作均涉及使用不同构型的叔丁基亚磺酰胺诱导不对称亲核加成，其中一组反应立体选择性优异，另一组则不够理想，有时主要产物氨基α位C的构型还与前者相同。
甘油醛衍生的手性亚胺参与不对称亲核加成（图片来源：参考资料[4]）
非环状醛衍生的手性亚胺参与不对称亲核加成（图片来源：参考资料[5]）
这些例子所使用的底物亚氨基的α位均存在手性，基于以上结果，我们不难推测相应位点与手性叔丁基亚磺酰基产生的手性环境可共同影响反应的立体选择性，此时便需要注意两者的手性诱导特性是否匹配（match）。通常情况下，其中一种构型的叔丁基亚磺酰胺作为手性辅基能得到令人满意的结果，另一种构型则可能与底物本身的手性诱导能力不匹配（dismatch），有时无论如何改变其他反应条件，也无法以良好的立体选择性得到构型相反的手性胺产物。
当然，推广至极限情形，倘若手性叔丁基亚磺酰基发挥的作用微乎其微，亲核加成的立体选择性主要受到亚氨基α位的影响，我们便只能得到一种构型的产物。
讲到这里，大家可能会困惑何以判别两个手性中心对反应立体选择性的影响。其实大部分情况下，人们均需要依靠实验结果进行逆向推测，对于未知的分子结构，大家不得不先行尝试，再做定夺。不过，遇到这样的问题也有章可循，如果以往的工作中报道了类似的分子结构，便可作为参考，在此同样为大家枚举几例。
2012年，美国雅培公司（Abbott Laboratories）的Xenia Beebe博士团队在研究Ca2+通道阻滞剂时发现，包含3-氨基环戊基吡咯烷结构的分子可选择性抑制生物体的N型Ca2+通道，不良反应少的同时具有良好的镇痛效果。这种稠合双环骨架结构中的氨基具有手性，其α位的桥头碳同样如此。作者便设想分别利用两种构型的手性叔丁基亚磺酰胺与相应的酮脱水缩合，随后借助还原剂NaBH4将其还原，消除氨基保护基便可构建两种不同构型的手性胺。实验证实，其中两种叔丁基亚磺酰亚胺18、33参与不对称还原的选择性均十分理想，他们利用该方法得到的手性胺21、36进一步合成出目标化合物，用于测试其生物活性。
使用手性叔丁基亚磺酰胺作为手性辅基构建不同立体构型的3-氨基环戊基吡咯烷（图片来源：参考资料[6]）
日本北海道大学（Hokkaido University）的Satoshi Shuto教授团队还利用手性叔丁基亚磺酰胺分别合成出八种不同的3,4-甲撑基精氨酸异构体（1–4、ent-1–4）。这些化合物均包含手性胺结构，作者从四种手性环丙基甲醛出发（5–6、ent-5–6），分别与两种构型的叔丁基亚磺酰胺脱水缩合形成八种亚胺中间体，控制反应条件，使用烯丙基格氏试剂对其亲核加成可构建所有关键的手性胺核心骨架（7–10、ent-7–10），再通过后续转化可完成目标精氨酸产物的合成。
利用手性叔丁基亚磺酰胺分别合成八种不同的3,4-甲撑基精氨酸异构体（图片来源：参考资料[7]）
他们还与日本盐野义制药公司（Shionogi & Co., Ltd）合作，以四种手性苯基环丙羧酸作为原料，将其转化为相应的酮后，利用相似的策略分别得到八种氨基嘧啶酮产物（6–9、ent-6–9），其可作为β-分泌酶（BACE1）抑制剂有望用于治疗阿尔兹海默病。
利用手性叔丁基亚磺酰胺分别构建八种不同的氨基嘧啶酮产物（图片来源：参考资料[8]）
墨西哥国立自治大学（Universidad Nacional Autónoma de México）的Alejandro Cordero-Vargas教授从环己烯酮出发，环氧化/不对称环氧开环后得到两种对映异构体，分别与R构型的叔丁基亚磺酰胺缩合形成相应的亚胺21、22，两者亚氨基α位C的立体构型相反。乙炔基三甲硅烷作为亲核试剂对两者加成可成功得到两种不同的异构体，不过，后者的立体选择性稍差。
从环己烯酮出发合成两种构型的叔丁基亚磺酰亚胺（图片来源：参考资料[9]）
两种构型的叔丁基亚磺酰亚胺参与不对称亲核加成（图片来源：参考资料[9]）
尽管手性叔丁基亚磺酰胺的问世为人们高效构建多种不同结构的手性胺带来了福音，但终究存在力不能及之处。随着时间的推移，发现的问题也会越来越多。另外，如若先将羰基化合物与叔丁基亚磺酰亚胺缩合，再通过α位选择性烷基化的方式于该位点引入手性中心很难实现，反应不仅区域选择性不佳，还可能出现多取代及其他副反应的产物。此时需通过迂回的策略，在α位引入其他导向基团，不对称烷基化后再消除导向基团来完成。大家在平日研究与工作中还需根据实际情况进行分析，如若确认方法不可行，需及时止损，另寻他路，切不可一条路走到黑。
手性叔丁基亚磺酰亚胺α位的不对称烷基化（图片来源：参考资料[10]）
参考资料
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