α-重氮羰基类化合物作为一类应用广泛的有机合成子，在合成化学中扮演着重要的角色。目前，Lewis酸催化的重氮酯与不饱和醛酮类化合物主要发生1,3-偶级环加成反应、C-H插入反应和环丙烷化反应。尽管对于环状的烯酮能单一得到C-H插入产物，但是该类Lewis酸催化反应对于链状不饱和羰基化合物的化学选择性较差，得到比例接近的C-H插入产物和环丙烷化产物。此外，氨基催化作为和Lewis相似的一种LUMO活化模式，其应用于重氮酯类化合物与不饱和醛酮类化合物的高对映选择性反应尚无报道。近日，清华大学罗三中课题组团队基于先前发展的手性伯胺催化策略（Acc. Chem. Res. 2015, 48, 986-997），通过手性伯胺催化的重氮酯与α-乙烯基醛类化合物的反应，成功实现了底物控制的选择性不对称Csp2-H插入反应和不对称环丙烷化反应。该成果近期发表于ACS Catal. （DOI: 10.1021/acscatal.0c02405）。
图1 重氮酯与α-乙烯基醛类化合物的不对称转化
（来源：ACS Catal.）
作者发现，当使用烷基重氮酯时，主要得到不对称Csp2-H插入产物。通过对反应的底物普适性进行考察。该反应对重氮酯类化合物具有很好的官能团耐受性，多种甲基以及苄基重氮酯均适用于该体系。当延长α-乙烯基醛类化合物α位置碳链长度时，对应选择性明显提升。值得一提的是，α-异丙基重氮酯同样能取得很好的结果（图 2）。
图2 烷基重氮酯参与Csp2-H插入反应底物适用范围
（来源：ACS Catal.）
当使用芳基重氮酯时，主要得到环丙烷化产物。作者对芳基重氮酯参与的环丙烷化反应的底物普适性进行考察。给电子基取代的芳基重氮酯适用于该体系，当使用吸电子基取代的芳基重氮酯时，需延长反应时间和提升反应浓度。对α-乙烯基醛类化合物的考察中，多种α-乙烯基苄基醛适用于该体系，当延长醛类化合物α位置取代基团碳链长度时同样取得很好的结果（图 3）。
图3 芳基重氮酯参与的环丙烷化反应底物范围
（来源：ACS Catal.）
作者利用理论计算对该反应经历的历程进行了探究。计算发现1,3-偶极环加成的路径更为有利，其过渡态能量低于1,4-加成过渡态。在苄基重氮参与的反应中，1,3-偶极环加成和1,4-加成分别对应C-H插入和环丙烷化产物的形成。1,3-偶极环加成中间体Int-1A可经历分步或者协同的氮气离去机制得到C-H插入产物。而在芳基重氮参与的反应中，1,3-偶极环加成中间体Int-1B经历分步或者协同的氮气离去机制得到环丙烷化产物（图4）。氮气离去过渡态中NPA电荷揭示了重氮α碳具有局部化阳离子中心的特性，芳基通过共轭稳定了重氮α碳，从而抑制了1,2-氢迁移过程。
图4. 计算的反应历程及其能量
（来源：ACS Catal.）
综上所述，罗三中课题组报道了手性伯胺催化的重氮酯类化合物和α-乙烯基醛类化合物的不对称选择性偶联反应。在相似的催化条件下，α-烷基取代重氮酯主要生成C-H插入产物，而α-芳基取代重氮酯主要生成环丙烷化产物。机理研究表明，该反应是通过亚胺离子介导的1,3-偶极环加成反应进行的，重氮α碳的电子性质决定了氨基催化循环的化学选择性。
论文的第一作者是博士研究生薛载坤，理论计算部分由李遥博士完成，通讯作者为罗三中教授。该研究工作得到了国家自然科学基金（21861132003, 21672217和21521002），清华大学自主科研计划和国家高层次青年人才培养计划的支持。
