在现代有机合成中，开发有效的引入官能团或基团的方法是至关重要的。在过去的十年里，磺酰氟化物在有机合成、材料科学、药物发现等领域获得了相当大的进展。最近，硫(VI)氟化物交换(SuFEx)被确定为新一代的点击化学。在过去的几年里，磺酰氟作为化学生物学和药物发现中的合成及应用也获得了科学家们的兴趣。因此，开发新的、高效的合成方法来扩大可用磺酰氟的范围具有重要的意义和非常可取的意义。
通过使用含有FSO2的试剂直接引入FSO2基团是一种简洁和氧化还原的经济方法，与常规的通过氯化物、磺酰氯化物交换氟化物的合成路线相比，这些路线往往受到其低稳定性和可用性的限制。已知的氟磺酰化试剂如SO2F2和FDIT、AISF多为“FSO2+” 类供体，相反，用氟磺酰基自由基的氟酰化反应仍然很少见(Figure 1A)。因此，作者猜测氟磺酰基自由基(FSO2·)是否可以容易地生成并用于有机合成中。尤其是，可以猜测其根本上不同于其阳离子氟酰化试剂（FSO2 +）的反应性，这为克服磺酰氟合成中具有挑战性问题提供了机会。
FSO2•由于其不稳定和生成困难的原因，被认为是长期寻求的以硫为中心的自由基。就在最近，zeng和 Beckers观察到这种自由基由氟磺酰叠氮化物在真空高温下形成，这鼓励了作者寻找合适的FSO2·前驱体建立自由基氟磺酰化反应。在此，作者发现了在光氧化还原条件下可以很容易的生成FSO2自由基，这使得烯烃的第一个自由基氟磺酰化得以发展。烯基磺酰氟化物由于生物学特性，合成十分有意义。目前合成方法在其根本上局限于某些类型的底物。例如，通过ArX与乙磺酰氟（ESF）的交叉偶联，只有β-单取代底物可被获得 (Figure 1B)。然而，目前的自由基方法代表了一种新的合成烯基磺酰氟的方法，可用于各种取代底物，包括一些很难用已知的交叉偶联方法进行合成的结构，如：β-烷基，三取代的底物。
作者首先以FSO2-X的形式筛选合适的FSO2自由基前体，这些前体可能能够在光氧化还原条件下产生FSO2自由基。最终发现了磺酰氯氟化物FSO2Cl可以提供所需的氟磺酰化自由基产物，尽管产率较低，同时通过GC-MS分析检测到有大量氯化副产物生成。这可归因于氟的强电负性，使FSO2Cl中的氯化物非常亲电，其反应活性与相应的烷基或芳基磺酰氯化物(RSO2Cl)显著不同。尽管如此，在进一步优化后(Table S1-3)，在使用蓝色LED照射下，以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 ([Ir])为光催化剂，最终获得96%的19F NMR产率(product 3aa, Table 1, entry 1)。此外，廉价的有机染料若丹明6G也可以促进反应(Entry 3)。对照实验表明，光催化剂和光都对反应至关重要(Entry 5 and 6)。
在最佳条件下，作者先对烯烃底物进行了拓展 (Table 2)。值得注意的是，此反应条件与醛(3ah)、酮(3ai)、酯(3aj)和硝基(3am)等广泛的官能团相容。此外，多取代的(3aq-3at)也反应良好。特别的，大体积的芳基（3as）也可以很好地引入产物的β-位。当应用于合成β-烷基乙烯基磺酰氟化物(3aw-3bb)时，这种自由基方法的优点就显现出来了，由于在烷基底物的情况下潜在的β-H消除，通过与ESF的Heck型偶联来合成具有挑战性。此外，烯丙基芳烃(3ay)、吲哚(3az)、醇(3ba)和胺(3bb)都能顺利地与FSO2自由基进行氟磺化。
这种自由基方法的最显着特征可能是，它允许环状，二和三取代的烯烃直接进行氟磺酰化，以获得多取代乙烯基磺酰氟，这是不可能通过与ESF的交叉偶联合成的。如Table 3A所示，α、β和β、β二取代以及α、β、β三取代乙烯基磺酰氟化物(5a-5l)都可以通过这种自由基方法从相应的取代烯烃中合成。环状烯基磺酰氟（5b-5g）可由相应的环状烯烃（4b-f）制备。对于5b的合成，通过钯催化的二氧化硫插入/氟化没有从相应的三氟甲磺酸烯基酯获得任何产物。这种自由基方法的优越性在天然产物的直接氟磺化反应中得到了进一步的证明。油酸酯（4m），肉桂酸酯（4n）和色烯（4o）中具有不同电子性质的C=C双键都可以被官能化，从而以高至高收率得到相应的磺酰氟5m-5o。此外，通过这种自由基方法，雌酮衍生的烯烃（4p），孕烯醇酮（4q）和胆固醇（4r）的直接氟磺酰化也是可行的。
在反应机理上，自由基清除剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧基完全抑制了氟磺酰化。(TEMPO, Figure 2A, Eq. 1)。在标准反应条件下，还用自由基探针6进行了自由基时钟实验，该自由基探针以41％的收率得到开环产物7，表明C=C双键发生了初始自由基加成，然后是三元环的开环(Eq. 2)。还对FSO2•进行了DFT计算，并将其性质与已知的三氟甲基磺酰基（CF3SO2•）进行了比较。与CF3SO2相比，FSO2·不仅具有更多的平面构象，而且具有更正的硫中心（NPA电荷为1.930 vs 1.579，通过自然键轨道分析）(Figure 2, B)。与氟的强电负性和FSO2Cl中氯化物的高度亲电性质相一致，导致氯化物副产物的形成。因此，Figure2B提出了一种可能的反应途径。电子从激发的铱催化剂转移到氯磺酰氟上，生成氟磺酰基基团，随后将其加到烯烃的C-C双键上并形成关键的中间体Int-1。该自由基中间体可攻击FSO2Cl，生成int-2并启动链途径，符合自由基时钟实验中氯化产物7的形成 (Eq. 2)。然后，int-2失去HCL，得到所需的共轭产物3。另外，IrIV（C）将Int-1氧化为Int-1'，然后进行去质子化的氧化还原途径也可能在一定程度上涉及到。
综上所述，氟磺酰氟自由基(FSO2·)已被证明是引入磺酰氟基团的一种可行和有用的合成方法。它对C=C的加成活性使得开发一种通用和简便的合成烯烃基磺酰氟的方法成为可能。特别是，这种自由基氟磺酰化方法允许方便地获得多取代乙烯基磺酰氟。FSO2•的合成效用的首次展示将鼓励未来在合成方法学开发和生物活性分子的目标合成中参与自由基氟磺酰化的研究。
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202012229
