氧杂环丁烷是一种具有独特性质的杂环，在药物化学中有重大应用。然而，它们的合成仍然存在重大挑战，在此文章中Mattia Silvi研究团队提出了一种策略，该策略从天然醇底物中获得氧杂环丁烷。该应用被进一步用于开发已知生物活性合成类固醇衍生物的一步合成。
氧杂环丁烷在药物合成中十分重要，并且存在于许多相关的生物活性分子中。获取氧杂环丁烷的传统策略是PaternoÉ−Buïchi[2+2]环加成(方案1b，左)。该过程通常因反应性和选择性因素而复杂，这些因素已知与底物有关。此外，UV光照射可能导致副产物形成。最近在PaternoÉ−Buïchi反应中报道了使用较低能量的可见光照射，但只有特定类别的底物被证明在这些条件下反应。由于上述范围的限制，构建氧杂环丁烷最常用的方法是分子内Williamson合成(方案1b)。然而，合成醇和离去基团的原料通常需要繁琐的合成步骤。例如从环氧化物(方案1b，右)或从结构简单的酮原位产生这种物质的策略，但这种方法的范围通常是有限的，并且在大多数情况下，仍然需要繁琐的合成步骤来从可用的前体获得目标氧杂环丁烷。这些缺点极大地限制了可获得的氧杂环丁烷产品的结构多样性。与上面列出的依赖于羰基、环氧化物或特别设计的醇起始原料的既定方法不同，在本报告中，描述了一种引入了一种通过选择性的C−H官能化从非活化醇中获得氧杂环丁烷的策略(方案1c)。
设想通过H原子转移(HAT在醇底物1的α-位置选择性生成自由基，得到4，然后加入合适的烯烃2，得到中间体5。如果它具有足够的离去基团(LG)能力，则中间体5内的LG官能团将促进原位环化，得到氧杂环丁烷3。在这样的策略中， 2中的官能团LG将发挥关键的双重作用，即调节烯烃电子，以确保亲核自由基4的关键加成中的极性匹配，同时表现出优异的离去基团能力，以促进具有挑战性的4-4-exo-tet SN2环化。Mattia Silvi小组最近证明，乙烯基锍离子容易参与自由基共轭加成反应，从而产生高反应性加合物，这些加合物易于与亲核试剂发生分子间SN2反应。鉴于其优异的离去基团能力设想阳离子锍将为烯烃2提供成功实现方案1c中的策略。
铱络合物{Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)}PF6(1mol%)、磷酸二氢四丁基铵(25mol%)和三氟甲磺酸二苯乙烯基锍2a和奎宁环(10mol%)，辐照后，将KOtBu加入容器中，并在60°C下搅拌反应混合物。反应混合物的分析显示，存在痕量所需氧杂环丁烷3a(表1，条目1)。发现17个新戊基取代的结构2b在促进自由基过程方面是独特的从而以优异的97%产率得到所需的氧杂环丁烷3a(条目2)。尽管可以使用较温和的碱(K3PO4)代替KOtBu来促进环化，但需要更高的温度(80°C)和延长的环化时间，这导致所需产物3a的产率降低72%(条目3)。在这些条件下，使用略微过量(1.5当量)的乙烯基锍离子2b以定量产率获得产物3a(条目4)。最后，用5mol%有机光催化剂4CzIPN23代替铱光催化剂对该方法的效率没有影响，并且以定量产率提供了最终的螺氧杂环丁烷3a(条目5，由于3a的挥发性，分离材料的产率为74%)。正如对自由基过程所预期的那样，通过无光照并在自由基抑制剂存在下进行反应，没有观察到产物3a的形成(条目6和7)。
在最佳条件下，筛选不同的醇底物。各种六元环杂环，包括醚或缩醛，其可能存在HAT位点选择性问题，也可以高产率得到螺环产物3b和3c。也可以兼容砜官能团，如3d获得的良好产率。使用化学计量过大的氯化锌12b代替磷酸氢四丁基铵，并修改了反应条件以确保高原料转化率。哌啶衍生的氧杂环丁烷3e也可以在相同的条件下以高产率获得，其中选择Bz保护基而不是Boc保护基以确保完全的HAT位点选择性。具有酯官能团的1，4-取代环己醇成功地进行了所需的反应，从而以中等产率和非对映选择性得到最终产物3f。对于该条目，使用磷酸钾作为碱比使用相应的叔丁醇更优选。可以成功地获得具有不同大小的环和螺环氧杂环丁烷，以高产率获得大环3g和高张力螺环3h。由于对氧杂环丁烷-多螺环结构的已知合成兴趣，成功地应用该方法构建了化合物3i−3k，其特征是氧杂环丁烷环通过两个连续的螺中心与各种具有张力的N-杂环连接。获得的中高产率进一步证明了这种方法的多功能性，可以获得具有极端应变能的产品。螺环氧杂环丁烷的构建在不同的双环和多环结构中也是可行的，具有降冰片烯、金刚烷醇和氮杂双环辛烷杂环醇底物，分别以71%、50%和78%的产率得到所需的产物3l、3m和3n。值得注意的是，氧杂环丁烷3l和3n具有完全的非对映选择性。多种直链仲醇也可以进行所需的反应，得到产物3o−3q，具有苄基或醚官能团，具有弱氢化C−H键，可能会有竞争反应。多用途腈官能团可以存在在产物结构中，以57%产率获得氧杂环丁烷产物3r。伯醇也是合适的底物，可以获得各种含有醚、受保护醇和直链(3s−3v)的氧杂环丁烷。与衍生自仲醇底物的相应氧杂环丁烷相比，这些产物的产率较低(42−56%)，在相应的锍中间体中通过竞争E2消除途径产生少量乙烯醇副产物。这一观察结果表明，观察到的产率降低归因于Thorpe−Ingold效应降低导致的环化较慢，而不是自由基加成步骤的效率较低。作为该方法的限制，苄基、烯丙基和炔丙基醇不能产生所需的产物。
然后，研究了通过将相应的丙烯基锍置于反应条件下，在氧杂环丁烷产物中引入进一步的取代，从而以中等产率获得β-甲基取代的氧杂环丁烷3w。ZnCl2促进的催化体系的以确保起始原料转化。在氧杂环丁烷环的α-位引入烷基或芳基取代基也是可能的，并且可以从相应的烯基锍离子以中等产率获得所需的产物3x和3y。不希望的E2消除和Grob fragmentation是重要的竞争途径，可以通过在光照后对六甲基磷酰胺(HMPA)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)进行原位溶剂交换，并使用MeMgBr作为碱来促进环化。
最后，本报告中描述的氧杂环丁烷合成可以成功地应用于复杂醇的后期功能化和化学改性。例如，具有烯烃和酮官能团的孕烯醇酮经过所需的过程，以44%的产率和完全的非对映选择性得到氧杂环丁烷3z。在对反应混合物进行简单的色谱纯化后，还可以从相应的市售伯醇中获得作为单一非对映异构体的半乳糖衍生的氧杂环丁烷3aa。
含氧杂环丁烷的类固醇3ab(方案2a)因其在逆转醋酸脱氧皮质酮对尿钠和钾的影响以及抑制雌激素对子宫生长的刺激作用方面的有趣的生物活性而闻名。然而，该化合物以及其他相关的含氧杂环戊烷的类固醇类似物的合成，需要多步骤合成方法和使用高度碱性的试剂。这些缺点在很大程度上阻碍了药物设计中对氧杂环丁烷类固醇衍生物的研究。3ab的最新合成涉及从雄烯二酮到28a的四个化学步骤：分别是羰基环己烯酮核作为烯胺的保护(更多已建立的保护基被证明是不成功的)，亚磺酰亚磺基介导的Corey−Chaykovsky环氧化，29亚磺酰氧基亚磺基环氧化物扩环到氧杂环丁烷，最后脱保护得到所需产物3ab(方案2a，底部)。与这种繁琐的合成步骤相反，通过简天然睾酮在本文的反应条件下反应，可以在具有完全非对映选择性的单一合成步骤中获得所需的氧杂环丁烷3ab(方案2b，底部)，从而证明了本报告中描述的合成方法在药物化学应用中的潜力。
如方案3所示，发光猝灭研究和电化学研究表明这一过程是通过光激发的4CzIPN*的还原猝灭进行的，以介导奎宁环自由基阳离子的形成。该物种与活化的H-键合醇1，进行HAT，产生亲核自由基4，该自由基4迅速与2加成，得到自由基阳离子6。这种中间体的单电子还原关闭了光氧化还原循环，并产生了一个瞬态叶立德，该叶立德快速进行质子化，得到5。KOtBu促进的分子内SN2提供氧杂环丁烷3。
总之，本报告描述了一种sp3醇直接转化为氧杂环丁烷的通用实用方法。在非常温和的条件下发生，适用于未修饰的复杂分子的功能化，并且可以简化生物活性分子的合成路线，本报告中提出的新方法有望在合成和药物化学中得到应用。
https://doi.org/10.1021/jacs.3c04891
