活性金属硝基中间体能够将氨基官能团引入到各种碳氢化合物结构单元（如C−H键、烯烃和炔烃）中，因此受到了研究人员的广泛关注。特别是类硝基转移烯烃双官能化反应，它可以通过在C=C键上安装导向基来一次性合成具有多种功能的胺化分子。此外，一些重要的N-杂环支架，如内酰胺、恶唑烷酮和环状脲，也可以通过分子内硝基烯类化合物转移到侧链烯烃中，同时形成额外的碳−碳或碳−杂原子键（Scheme 1a）。例如，在此之前，Bach和顼昊课题组曾分别报道过以有机叠氮化合物和羟胺作为类硝基烯酮前体实现的铁催化合成γ-内酰胺和恶唑烷酮的串联反应，这类反应中涉及5-外-三环化和内-亲核加成过程。随后，Zhang和Prestat课题组分别报道了钴和铁催化的环氨基甲酸酯的合成方法，其中先发生烯烃氮杂环化反应，然后开环得到目标产物。此外，Rovis、Schomaker和Donohoe课题组也报道了贵金属（Ir、Ag和Os）催化通过类硝基转移到侧链烯烃上获得五元或六元N-杂环的方法。
此前，韩国高级科学技术研究院Chang课题组曾报道了基于Ir-硝基烯类中间体的烯烃卤酰胺化或氧酰胺化来构建γ-内酰胺的合成方法。该课题组发现与五元或六元N-杂环相比，类硝基烯烃插入构建四元β-内酰胺的合成路线却鲜有报道。这一方面归因于β-内酰胺比相应的五元环类似物的环应变能更高。然而，2009年Donohoe课题组报告的Os催化烯烃氧酰胺化合成β-内酰胺的反应是一个值得注意的例外（仅两个示例）。Chang课题组经过进一步探索，发展出了一个铱催化剂体系，该体系可以从带有侧链烯烃的二氧唑酮出发最终获得烯丙基β-内酰胺化合物，其中关键的一步是碳阳离子中间体通过类似E1的途径脱质子化形成烯丙基双键。在此基础上，最近，Chang课题组首次报道了烯丙基二氧唑酮通过三重态铁亚胺自由基中间体高效4-外-三环化反应合成β-内酰胺的方法（Scheme 1b）。
作者首先选择带有烯丙基双键的1,4,2-二氧唑-5-酮(E)-1作为模板底物与苯甲酸反应，并对一系列催化体系进行了研究，以确定产生β-内酰胺产物2的目标氧酰胺化反应的可行性。最终确定以1 mol% PcFe(II)Cl为催化剂。
接下来，作者探索了优化的铁催化氧化酰胺化反应的底物范围。结果表明，二氧唑酮与氧亲核试剂反应的总体效果良好。苯基部分的对位取代基类型对反应效率影响不大，但当甲基和甲氧基取代基位于间位或对位时，选择性较高；相反，当邻位上存在相同的取代基时，反应效率和选择性变得适中。萘衍生物的产率较高，但非对映选择性略有降低。值得注意的是，β-内酰胺骨架中引入其他取代基时可以具有较高的立体选择性。对于含有杂环的底物，如噻吩或呋喃，选择性则较低。然而，虽然（杂）芳基共轭烯丙基二氧唑酮能够合成对应得β-内酰胺化合物，但在目前的条件下，可能由于假定的碳自由基很不稳定，底物容易分解，所以烷基类似物并不适用。接下来，作者进一步拓展了各种类型的羧酸底物。不同对位取代基取代的苯甲酸衍生物都能顺利地结合在β-内酰胺产物的侧链上，切都具有较高的非对映选择性。其中，值得一提的是，观察到未受保护的羟基也是兼容的。此外，邻溴苯甲酸也能够进行当前的氧酰胺化反应。萘和苯并呋喃的羧酸衍生物也是耐受的。此外，作者发现氧亲核试剂的范围也很广。例如，乙酸和环己烷羧酸；以及位于羧酸末端或内部位置的烯烃或炔烃等不饱和键；另外，苯基取代的反式环丙基羧酸和天然来源的羧酸或药物分子也是耐受的。
为了更好地理解该反应的反应机理，作者通过使用密度泛函理论（DFT）计算，对关键C-N键形成过程中预设的铁类硝基中间体的性质进行了研究。作者经过计算研究表明，Fe-A在三重态自旋状态（S=1，3Fe-A）时最稳定。计算出3Fe-A物种在Fe中心和轴向氮（Nax）上的自旋密度分别为1.293和0.613，从而证实了铁亚胺自由基的中间性。此外从甲基二氧唑啉酮和PcFe(II)的混合物中获得的低温X波段EPR光谱与计算结果非常一致，显示出由各向同性和轴向信号组成的独特峰。
在铁催化剂体系下，当两种同分异构烯丙基二氧唑酮(E)-1和(Z)-1分别与苯甲酸反应时，尽管两种起始材料的反应效率不同，但会较高非对映选择性的单一构型的氧酰胺化产物2threo。这一结果表明，(E)-1和(Z)-1的氧酰胺化分别经过相应的碳自由基中间体3Fe-B及其旋转异构体3Fe-B’，它们通过Cβ−Cγ键的自由旋转相互转换。经过计算，3Fe-B比3Fe-B’稍微有利一些，这说明了两种异构体都能立体会聚形成2threo。将上述机理研究结合起来，在目前的氧酰胺化反应中，可以排除另一种两步氮杂环化/开环机理，该反应对烯烃几何结构具有立体特异性。尽管需要进行更全面的研究才能充分理解随后的C−O键形成过程，作者提出它可能通过碳阳离子中间体进行，该中间体将通过假定的碳自由基物种3Fe-B的单电子氧化生成。在标准条件下，二氧唑啉酮在没有羧酸亲核剂的情况下也能分离出烯丙基β-内酰胺。该结果强烈暗示了碳阳离子中间体，因此根据文献诱导E1样消除产生烯属双键。此外，在没有羧酸的情况下，(E)-1的氧酰胺化是通过使用醇溶剂如HFIP和所用的2,2,2-三氟乙醇（TFE）实现的，因此作者假设这种溶质结合与碳阳离子中间体的形成密切相关。
在简要概述了支持铁亚胺自由基介导作用的机理特征后，作者通过类比试验研究了Pc配体在催化活性中的关键作用。Fe(TPP)催化剂在羰基和硝基烯类化合物转化为碳−氢键的过程中具有良好的催化性能。在所有铁配合物中，PcFe(III)Cl表现出最大的正还原电位（E1/2，II/III=−0.050 V vs Fc/Fc+），可归因于Fe（III）/Fe（II）还原。根据用于关联氧化还原电位和电子性质的文献，测量的氧化还原电位表明，Pc配体比其他卟啉衍生物表现出更强的吸电子特性。这一结果表明，Pc配体的电子效应是导致所观察到的对β-内酰胺的高催化活性的主要因素之一。
为了合理解释Pc配体对催化活性的电子影响，作者进行了片段分析，以阐明C-N键形成过程中配体的合理作用模式。为此，对两种假定的类硝基铁物种PcFe(NCOR) 3Fe-A及其TPP类似物3Fe-C[R:CH2(CH)2Ph]进行了计算评估。虽然3Fe-A和3Fe-C的亚铁酰自由基片段的N-中心SOMO能级相似（ΔE=0.04 eV），但与TPP结合的3Fe-C（SOMO-IV，ΔE=0.64 eV）相比，Pc配体显著降低了3Fe-A（SOMO-III）的SOMO能量。与类似TPP配体相比，Pc配体的空π-轨道能更低，这导致Pc配体具有更高的π接受能力，以稳定3Fe-A的N中心SOMO。与TPP类似物相比，PcFe(II)催化剂在模型反应中的Y/C值更高（0.77对0.15），N中心SOMO轨道稳定与目前产生β-内酰胺的氧酰胺化反应密切相关。此外，与3Fe-C相比，3Fe-A在SOMO和烯烃π-键轨道之间能量差更小（0.23 eV），从而导致C−N键形成。
此外，PcFe(II)催化烯烃氧酰胺化方法能够进一步扩展到使用高烯丙基二恶唑酮合成五元γ-内酰胺。与合成β-内酰胺的情况相似，该反应能够以高度非对映选择性获得苏氨酸异构体γ-内酰胺。
综上所述，韩国高级科学技术研究院Chang课题组开发了一种铁催化的烯烃氧酰胺化反应，利用1,4,2-二氧唑-5-酮作为类硝基源，构建β-内酰胺骨架。通过机理研究阐明了关键的三重态铁酰亚胺自由基物种的介导作用，这也揭示了酞菁配体的高π接受能力在引入具有高非对映选择性的氧亲核试剂实现4-外-三-内酰胺化中起着重要作用。这种氧酰胺环化方法很容易推广到γ-内酰胺的合成，具有高效率（TON>300）和优异的非对映选择性（d.r>16:1）。
Access to β‑Lactams via Iron-Catalyzed Olefin Oxyamidation Enabled by the π‑Accepting Phthalocyanine Ligand
DOI: 10.1021/jacs.1c12125
