在现代有机合成中，构建碳-碳及碳-杂原子键的交叉偶联反应被誉为“连接分子的魔法”。其中，钯催化偶联反应因其高效率和广泛适用性，成为构建复杂分子的核心手段。过去几十年中，Suzuki、Heck、Sonogashira 等反应已被广泛应用于药物、材料与天然产物合成之中。然而，这类偶联反应往往依赖预先官能团化的底物，不仅降低了原子经济性，也限制了反应的可持续性和简便性。

为了解决这一问题，化学家们提出了“交叉脱氢偶联（CDC）”策略，试图直接利用惰性的C–H 键构建新键。然而，CDC 在简单芳烃上的应用仍面临巨大挑战，主要是由于底物中多个C–H 键之间选择性控制困难，以及缺乏有效的配位位点。因此，科研人员纷纷转向“辅助基导向”的策略，通过引入具有配位能力的官能团，引导金属催化剂实现区域选择性C–H 活化。但现有的酰胺类辅助基结构大多平面化、配位能力有限，尤其是在催化剂负载较低的条件下，反应活性和选择性难以兼得。

在此背景下，印度理工孟买分校与维洛尔理工的研究团队联合提出：通过对传统酰胺辅助基进行空间结构改造，引入含氮结构单元，设计出一种“空间定向型”酞嗪酮辅助基，显著提升其与钯中心的配位效率，从而在超低催化剂负载（0.05 mol% Pd）条件下，实现了非导向芳烃的高选择性远端C–H 芳基化。这一策略不仅大幅提升了催化效率（TON >1700），也展现出优异的底物兼容性与区域选择性。

图片来源：ACS Catalysis

本研究以“降低贵金属使用量”为核心目标，围绕钯催化非导向芳烃的远端C–H 芳基化反应，系统开展了催化剂结构、辅助基设计、光反应条件与机理研究。研究团队在前期探索中发现，传统酰胺类辅助基因其单齿配位、缺乏空间构象调控而反应效率不理想。为此，他们以具有氮-氧双配位能力的酞嗪酮为母体，合成出一系列空间构型可调的新型辅助基，确保其在金属催化循环中的高效成环与断裂行为。

催化体系方面，作者选用Pd(dppf)Cl₂ 为核心催化剂，配体dppf 在光照下形成激发态金属络合物，通过与辅助基构建五元金属杂环完成C–H 活化。DMF 则作为关键的自由基引发剂，与NFSI 协同生成氟自由基，促使反应进入SET（单电子转移）过程。在氧化剂的筛选中，Na₂S₂O₈ 展现出最佳性能，有效提升了金属循环中的脱卤效率与催化周转能力。通过优化光照、催化剂浓度、氧化剂种类等条件，研究人员成功将催化剂用量降低至0.05 mol%，并在多种芳烃底物中获得了超过90% 的产率及远端区域选择性（对甲苯为para 位选择性，高达9:1）。

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为进一步阐明反应机制，作者开展了自由基捕获实验、Hammett 曲线分析、RPKA 动力学研究、XPS 探测等一系列表征，确认反应涉及Pd(II)/Pd(III)氧化态循环，C–H 键活化为速率决定步骤，并明确指出辅助基中氮与羰基的双点配位在构筑高效金属中间体中的关键作用。

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该研究在多个维度上具有重要意义。首先，它成功解决了传统Pd 催化C–H 官能化中“高负载”与“低效率”并存的问题，通过对辅助基空间构型的巧妙调控，达成了在0.05 mol% Pd 条件下仍能实现>1700 TON 的高催化性能。这种高效-低耗的体系极大拓宽了贵金属催化在工业放大反应中的可行性。

其次，本工作实现了对非导向芳烃的远端C–H选择性官能化，特别是在para 与meta 位点选择性控制方面表现出色，填补了该类反应区域选择性策略匮乏的研究空白。这对多位取代芳烃或天然产物类似物的修饰具有实际指导意义。此外，该体系采用温和光照条件、非过量氧化剂与常规溶剂，避免了传统方法中常见的强酸、强碱和高温高压条件，更贴近绿色化学与可持续发展理念。在合成方法学与机制研究融合的基础上，作者对反应路径进行了严密的动力学与自由基验证，为后续设计更复杂的辅助基或开发远端C–H 功能化策略提供了科学依据与范式支撑。

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标题：Spatially Tweaked Amide-Directing Group Enables High-Turnover Pd Catalysts for Site-Selective Remote C–H Arylation

作者：Chandrasekaran Sivaraj, Thirumanavelan Gandhi,* and Debabrata Maiti*

链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.5c02838