通过加入发色团和药物的共价键修饰，增强生物分子的治疗特性，为新形态的生物大分子领域开发特别重要的一环。
过去，一般是从各种化学方法将赖氨酸转化为稳定的 C-N 共轭物。此外，也有选择性靶向 N 端胺的生物共轭方法。然而，虽然这些合成策略已得到广泛应用，但在反应手柄的预安装、高度活化中间体的使用，以及底物上的位点特异性方面，仍然存在局限性。
最近，Massachusetts Institute of Technology的Prof. S. L. Buchwald和Prof. B. L. Pentelute在Angew. Chem. Int. Ed.上发表了通过使用该团队过去发表的有机金属钯试剂，对多肽中的对氨基苯丙氨酸进行选择性N-芳基化反应的研究工作。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
该研究使用了含有非天然氨基酸对氨基苯丙氨酸的多肽，在加入有机金属钯试剂的条件下，可以进行选择性 N-芳基化反应。其中，苯胺官能团的NH2的低 pKa 可以让反应在温和条件下进行，并通过Curtin-Hammett 控制其C-N键的生成，使其在与赖氨酸或 N 末端和对氨基苯丙氨酸间的化学选择性表现出显著差异。
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该反应使用源自缺电子芳基卤化物的钯配合物。在反应中，对氨基苯丙氨酸在微摩尔浓度下可在一小时内在水缓冲液中完全芳基化。此外，他们也加入非亲核有机碱1,5-diazabicyclo(4.3.0)non-5-ene (DBN)扩展了底物范围，以耐受富电子官能团，并提供高达 97% 的转化率。
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而该方法也让功能多样的小分子药物，能够以高选择性的方式结合到含有对氨基苯丙氨酸的细胞穿透肽衍生物中。
参考文献：Selective N-Arylation of p-Aminophenylalanine in Unprotected Peptides with Organometallic Palladium Reagents
Angew. Chem. Int. Ed. 2021, anie.202104780.
原文作者：Aaron J. Mallek,* Bradley L. Pentelute,* and Stephen L. Buchwald*
