将带有多个具有相似特性的含杂原子分子进行区域选择性的烷基化和功能化，在合成化学中是一项特殊且重要的挑战。
对于N-杂环化合物，例如吡唑、三氮唑或吡啶酮等更是尤其如此，因其中的互变异构化会导致杂原子间具有可比较的反应性。使得这类杂环化合物的烷基化会较易产生混合物，且通常难以分离。所以，一般的选择性烷基化反应都会采取预先配置保护基的策略。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
不过，在药物化学中C-N烷基化的反应众多，且具有生物活性的化合物一般多见氮杂环分子，所以实现选择性烷基化方法，在有机化学中更是十分重要。其可以有效缩短当前的反应合成路线，甚至可以使以前难以制备的新分子更易获得，简化重要分子的合成。
最近，Stephan C. Hammer教授在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了通过循环的双酶串联催化来实现选择性吡唑烷基化反应。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在该酶催化的系统中，通过使用混杂酶以及卤代烷烃结合作为前体，产生共底物腺苷-1-蛋氨酸的非天然类似物。而第二种工程酶将高选择性C-N键生成的烷基转移到吡唑底物上，获得选择性烷基化产物。且此时，共底物可被回收并且能仅以催化量使用。
该研究提供的关键概念是一种可通过计算酶库达成的设计工具，可以在一轮诱变和筛选中，将混杂的甲基转移酶转化为吡唑烷基化酶的小型酶家族。
图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
通过使用该酶体系，吡唑烷基化，如甲基化、乙基化、丙基化，都能以前所未有的区域选择性（> 99%）和区域分散性实现。
参考文献：Engineered Enzymes Enable Selective N-Alkylation of Pyrazoles With Simple Haloalkanes
Angew. Chem. Int. Ed. 2021, doi.org/10.1002/anie.202014239
原文作者：Ludwig L. Bengel, Benjamin Aberle, Alexander-N. Egler-Kemmerer, Samuel Kienzle, Bernhard Hauer, and Stephan C. Hammer*
