2-氧戊二酸（2OG）参与生物过程，包括作为共底物由2OG加氧酶催化的氧化。真核生物的2OG加氧酶在胶原生物合成、脂质代谢、DNA/RNA修饰、转录调节和缺氧反应中发挥作用。天冬氨酸/天冬酰胺-β-羟化酶AspH是一种人体2OG加氧酶，催化内质网表皮生长因子样结构域（EGFD）中Asp/Asn残基的翻译后羟基化。由于AspH的铁（II）辅因子由两个而不是典型的三个残基络合，也具有一定的化学意义。此外，从癌症研究的角度来看，AspH具有重要意义，因为AspH在缺氧时表达会上调，并转移到细胞表面，可作为诊断和预后标志物。

图片来源：Chem. Sci.

近期，Universityof Oxford的Christopher J. Schofield组通过对天然2OG共底物衍生物调节AspH活性的研究，报道了一种通过氰基硫叶立德中间体高效合成C3-和/或C4-取代的2OG衍生物的方法。

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基于质谱分析的30种以上的 2OG衍生物，利用晶体学和溶液分析筛选出一些有效的2OG竞争抑制剂以替代2OG，实现底物羟基化。结果表明，细微的变化，例如甲基到乙基取代，可以显著改变催化和抑制之间的平衡。

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3-甲基-2OG，一种存在于人类营养中的天然产物，是最有效的替代共底物。晶体学分析揭示了（R）-3-甲基-2OG和其他2OG衍生物与AspH的结合模式，并说明了转换和抑制之间的平衡。该结果将使2OG衍生物能够用作其他2OG利用酶的机制探针，并表明某些2OG加氧酶可在体内利用2OG以外的2-氧酸。

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参考文献：Synthesis of 2-oxoglutarate derivatives and their evaluation ascosubstrates and inhibitors of human aspartate/asparagine-b-hydroxylase

Chem. Sci., 2021, 12, 1327

原文作者：Lennart Brewitz, Yu Nakashima and Christopher J. Schofield *