【J. Am. Chem. Soc.】环境因素对膜内丝氨酸蛋白酶催化活性的影响

膜内蛋白酶通过水解脂类区域或附近底物的跨膜区域发挥重要作用。这些酶催化主要病理过程中的重要步骤，包括阿尔茨海默病、生长因子信号调节和抗原处理。因此，细胞膜内蛋白质的裂解调节病理通路是一个重要的研究方向。最突出的跨膜蛋白酶超家族是膜内丝氨酸蛋白酶家族，其中包括来自大肠杆菌GlpG的菱形蛋白酶，这种蛋白质是一种有趣且独特的信号分子，参与许多重要过程。

物理环境和蛋白质功能之间的耦合性质最近吸引了大量的实验和理论研究。然而，除非能够分离化学因素和环境因素，否则很难通过实验和理论研究确定这种耦合的性质。尽管对菱形蛋白酶进行了广泛的研究，但目前还不知道该系统的实验或计算研究量化对膜环境中膜内蛋白酶作用的实际影响。

有鉴于此，University of Southern California的Arieh Warshel课题组对中性和带电脂质双层以及洗涤剂胶束中膜内菱形蛋白酶的激活屏障进行计算，试图探索环境效应。首先评估菱形蛋白酶在不同环境中开放和半开放构象的化学反应步骤的速率。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

然后，采用经验价键（EVB）的方法对化学势垒进行计算。

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此外，利用重整化方法捕获构象变化的能量学和动力学效应。模拟结果表明，菱形蛋白酶周围的物理环境不是改变化学催化的主要因素，构象和底物动力学并不表现出长时间的耦合。

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参考文献：Effect of Environmental Factors on the Catalytic Activity of Intramembrane Serine Protease

J. Am. Chem. Soc.

DOI: 10.1021/jacs.1c10494

原文作者：Mojgan Asadi, Gabriel Oanca, and Arieh Warshel*