在有机合成中，烯烃的构型控制一直是让化学家们头疼的问题。尽管制备C=C双键并不困难，但想要在反应中精准地得到E或Z构型却充满挑战。不同构型的烯烃在空间排布、物理性质及生物活性上常常截然不同，这使得它们在药物分子设计和天然产物合成中扮演着不可替代的角色。然而，传统策略通常需要针对E或Z产物分别设计独立反应路线，例如借助部分氢化反应得到Z构型，或利用强还原体系偏向E构型，这不仅增加了实验成本与步骤，也限制了对复杂分子的立体精确构筑。

随着“立体发散式合成（stereodivergent synthesis）”理念的提出，化学家们开始思考能否通过调节催化体系的手性，在同一反应平台上实现对E/Z构型的可控切换。近年，过渡金属催化的非对称反应在“手性中心构建”上已取得巨大成功，但能否将手性催化的理念延伸至“无手性产物的几何构型调控”，仍是未解的前沿问题。

正是在这样的背景下，作者团队报道了一种钴催化的还原偶联反应，巧妙地利用手性催化剂与手性烯丙醇的匹配关系，实现了1,4-共轭二烯的E/Z立体发散式合成。这项工作突破了“手性催化只用于R/S中心构建”的传统思维，实现了以催化剂构型为开关，精准控制无手性烯烃的空间构型。

图片来源：JACS

研究通过手性钴配合物的立体诱导作用，在同一反应体系中实现了E/Z构型的可逆切换。作者从一项意外观察出发：在(PyBox)Co体系中，本应形成环状中间体的反应，若底物携带烯丙醇结构，则会经历一个β-烷氧基消除过程，生成线性共轭烯烃。由此，他们推测可将此“消除通道”设计为一个可控的立体信息传递路径。

在机理上，反应分为两个关键阶段：首先，钴亚乙烯基中间体与烯丙醇通过[2+2]环加成生成中间体，其面选择性受手性配体的空间位阻控制；随后，该中间体在路易斯酸辅助下发生anti-β-羟基消除，消去暂时生成的手性中心，同时将该手性信息“转译”至产物的E/Z构型。

更具巧思的是，当手性配体(S,S)-L1与(S)-烯丙醇协同作用时，体系主要生成E-构型产物；而当配体换为对映体(R,R)-L1时，则完全反向生成Z-构型产物，实现了通过催化剂对映体切换产物构型的理想立体发散。这一构型反转并非偶然，而是“手性金属中心的面选择”与“β-消除的空间反向”协同作用的结果。

图片来源：JACS

进一步的底物考察表明，该体系对多种取代基、杂芳基、硼酸酯及卤代芳环均表现出良好兼容性，显示了出色的普适性与合成潜力。作者还通过DFT计算验证了两个关键过渡态的能量差异，明确揭示了E/Z分化的动力学本质。值得一提的是，反应中形成的烯基锌中间体还能进一步参与碘化、芳基化或烯基化反应，为构筑更复杂分子提供了多样化的后续衍生路径。

图片来源：JACS

这项研究不仅提出了一种高效构建1,4-共轭二烯的新策略，更重要的是，它重新定义了手性催化的应用边界。传统的非对称催化旨在控制分子内部的手性中心，而此工作首次展示了手性催化剂也能主导无手性产物的空间构型生成，开辟了“手性—几何构型转译”的新方向。

在合成化学的实践层面，这一体系可让研究者在无需重新设计反应路线的情况下，仅通过改变催化剂对映体，便能获得E/Z两种构型的目标产物，大幅提高了反应的效率与灵活性。该策略尤其适用于药物中间体与天然产物前体的双构型对照合成，有助于快速探索“构型—性质”关系。

此外，该反应展现出的官能团耐受性与衍生化潜力，使其具备成为立体可控构型平台反应的价值。作者通过能量面分析与实验验证，构建了一套普适的E/Z调控逻辑，为未来在其他金属催化体系中实现类似的“立体发散式合成”提供了理论指导与设计范式。

标题：Application of Asymmetric Catalysis in the E/Z-Stereodivergent Synthesis of Alkenes

作者：Mingxin Liu, Vibha V. Kanale, and Christopher Uyeda*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c15281