近期研究表明，相较于广泛报道的sp3 C−H氢原子转移（HAT），在sp2碳上提取氢原子的反应极为罕见。在这里，作者介绍一种通过铜催化的自由基中继策略实现对累积二烯的sp2 C−H键位的选择性氰化。该反应在温和条件下，直接从简单的累积二烯中产生各种联烯基腈，具有广泛的底物适用性和显著的官能团兼容性。这些反应对sp2 C−H表现出卓越的位点选择性，这可以归因于由Cu结合的氮中心自由基所形成的独特空间。有利于sp2 C−H上的HAT的原因是Cu（II）中心上结合的氟与烯丙位的氢原子之间的关键氢键作用。这些特性使得在含有联烯结构的药用生物分子中进行晚期功能化成为可能。

累积二烯已被证明是广泛用于合成多样复杂分子的有价值的构建块。这些结构单元还存在于天然产物和药物中，展示了它们在生物系统中的重要性。由于其三维结构，联烯结构被认为是丙炔化合物、呋喃和螺环丁烷的生物等效物，这些结构存在于核酸中，是一类抗HIV剂。联烯结构在生物活性化合物中（例如，联烯类固醇和前列腺素）通常作为反应受体，抑制酶的催化活性。

C−H键的后期功能化已经成为调整生物活性分子结构的强大工具，为其提供了有效的方法来调节其生物学和药理学性质。因此，相较于传统的合成方法，这种简化的联烯化合物的合成过程将为获得结构多样的联烯化合物提供更为高效的途径。然而，通过C−C键的加成/消除或Heck型累积二烯的C−H烯化，报道了很少关于联烯基C−H官能化的例子。最近报道了一种铜催化的累积二烯sp2 C−H氰化反应，其中关键步骤是发生在sp2 C−H上的罕见的位点选择性氢原子转移（HAT），生成的联烯基sp2碳自由基被铜（II）氰化物选择性地消除。

图片来源：JACS

在过去的几十年里，由于其在分子合成中的卓越效率和多功能性，催化C−H活化引起了科学界的广泛关注，并已开发了许多有效转化各种C−H键的方法。其中，涉及氢原子转移（HAT）的方法被认为是一种有效的途径，但这些反应通常仅发生在提取sp3 C−H键上，而sp2 C−H键通常被保留。与对sp3 C−H键的功能化的研究相比，通过HAT实现对累积二烯的sp2 C−H键的官能化尚未有文献报道。由于累积二烯的共轭二烯特性，它们的反应通常仅通过π键断裂进行（例如，自由基加成）。更不用说，联烯分子中通常同时存在多个sp2碳和活性sp3丙烯基碳的C−H键。因此，在sp2 累积二烯或sp3 丙烯基位置的氢原子的位点选择性提取成为一个挑战。此外，HAT发生在sp2或sp3碳中心后，连续的选择性官能化对累积二烯的sp2 联烯基C-自由基及其谐振sp3 丙烯基C-自由基（由sp2 C−H产生），以及sp3 丙烯基C-自由基及其谐振sp2 烯基C-自由基（由sp3 C−H产生）造成了另一个障碍，导致可能在累积二烯的联烯基、丙烯基或烯基位置上形成官能化产物。因此，需要一个对这些挑战和限制进行克服的对累积二烯分子进行晚期功能化的合成方法。

图片来源：JACS

在此之前对sp3 C−H功能化的研究的启发下，作者的初步调查集中在使用CuOAc/Box作为催化剂的累积二烯1a的C−H氰化上，并使用电感能氟试剂（NF）作为氮中心自由基（NCR）的前体。当在苯中使用1%的铜催化剂（CuOAc/L1）进行反应时，如图所示，作者发现累积二烯1a的直接C−H氰化的确是通过HAT而非自由基加成途径发生的。更重要的是，除了期望的HAT发生在C1和C5位置的丙烯基sp3 C−H上，产生了联烯基和烯基氰化产物2b−2e之外，令人惊讶的是，在sp2 C−H键上发生的不可预料的HAT成为主要反应路径，形成了联烯基腈产物2a。推测生成的联烯基碳自由基可以通过相邻的C−C键的共平面π轨道稳定，这归因于对sp2 C4中心的氢原子的有利提取。此外，HAT对sp2 联烯基和sp3 丙烯基位置的位点选择性与NCR的结构有关，电子亏损的N−F试剂对sp2 C−H的氢原子提取显示出更高的偏好性（例如，NF-3 > NF-2 > NF-1），在联烯基sp2 C−H与丙烯基sp3 C−H之间的位点选择性比例范围从2.4到5.4（红线）。通过进一步改变氮上的叔丁基（NF-3）到四氢苯基（NF-4），这个比例可以进一步提高到8.3。此外，在叔丁醇中进行的反应在12:1的比例下表现出更好的性能，使目标产物2a以82%的产率得到，并伴随着2b−2e的混合物以7%的产率得到。更重要的是，进一步的筛选揭示出位点选择性受配体结构的显著影响，而带有一个gem-二苄基团和双吡啶L3的Box L2表现出较差的位点选择性（sp2/sp3 = 4.3和3.5，分别）。与N−F试剂相比，当过氧化叔丁醇（TBHP）被选择用于C−H键的自由基氰化反应时，自由的叔丁氧自由基被认为是进行HAT过程的关键物种，15这种HAT的位点选择性甚至更差（sp2/sp3 = 1.3:1），因此表明了NF-4在位点选择性sp2 C−H氰化反应中的独特反应性。在使用N−S试剂3产生自由NCR的光诱导链反应的条件下也得到了类似的HAT位点选择性（sp2/sp3 = 1:1）。通过使用简单的NF-3和L1进行DFT计算，其中在tBuOH中仍然观察到了良好的选择性（Csp2/Csp3 = 9:1）。如图2C所示，DFT结果证明了Cu(II)-结合的NCR在tBuOH中对sp2和sp3 C−H键表现出比自由NCR更高的选择性。与在C1（TS_H1）和C5（TS_H5）提取氢原子相比，在Cu（II）中心的氟和底物的烯丙位的氢原子之间观察到了明显的氢键相互作用（2.16 Å），这导致了TS_H4的较低能垒，从而促使了对sp2 C4中心的高度位点选择性的HAT。

标题：Site-Selective sp2 C−H Cyanation of Allenes via Copper-Catalyzed Radical Relay

作者：Zhongming Cheng,  Tilong Yang, Can Li, Yunshun Deng, Fangjia Zhang, Pinhong Chen, Zhenyang Lin,* Shengming Ma,* and Guosheng Liu*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c11368