有机硼试剂由于其在交叉偶联反应中的广泛用途和多种立体选择性转化而在合成化学中担任着重要的角色。此外，越来越多的人对将硼酸等非传统同分异构体纳入到肽、蛋白质、碳水化合物和聚合物中，以创建新型治疗前导化合物和生物分子传感工具，以及与生物活性载体进行生物共轭反应（图1A）表现出浓厚的兴趣。与许多其他主族元素不同，含硼的天然产物通常具有不稳定的B-O键，而许多有机分子中常见的C-B键是独一无二的。这些观察结果为创造适用于生物共轭和材料设计的新功能结构提供了机会。在复杂的生物环境中，硼可以根据pH值改变其配位性质，与1,2-二醇发生配体交换，释放有机载体，或者在暴露于氧化刺激下引发水凝胶的分解（图1B）。近期，受到这些独特性质的启发，美国科罗拉多大学的Maciej A. Walczak教授团队寻求开发一种将C-B键直接引入生物制剂中的方法。目前的合成方法仅限于将官能团相互转化为硼酸，依赖于羧酸或胺的预激活，C-H活化，以及不饱和C-C键的直接氢硼化。虽然在小分子领域取得了成功，但尝试将这些反应拓展至生物制剂时仍有一定的困难，稳定的C-B键的位点选择性安装仍然相对不发达（图1B）。由于硼试剂与水性条件的不兼容性，化学选择性和位置选择性的控制不佳以及需要有机共溶剂等因素，副反应的产生，这些都是关键的障碍。解决这个问题的潜在解决方案涉及到通过C（sp3）硼酸的化学合成来创造蛋白质的全新合成方法，但将硼以苯硼丙氨酸的形式扩展到基因密码中的努力因硼酸对蛋白质翻译的抑制效应而尚未成功。另外，将半胱氨酸转化为脱氢丙氨酸（Dha），然后经过Cu(II)促进的共轭加成是已知的（图1B）。尽管这些反应具有广泛的适用范围，但它们总是会在 α-碳上产生非对映异构体的混合物，并且可能需要化学计量的过渡金属。克服这些障碍的一个有前景的策略涉及到使用在光化学条件下能产生丙氨酰自由基的基团来对半胱氨酸进行预激活。受这些研究的启发，美国科罗拉多大学的Maciej A. Walczak教授团队试图通过一种操作简单的方法来解决这两个问题，即立体化学的混合和预激活步骤，直接将半胱氨酸和其他硫醇转化为烷基自由基。在这里，作者报告了在肽、蛋白质和小分子药物中进行初级烷基硫醇的脱硫硼化的首个示例（图1B）。这一协议需要水溶性膦和硼原子供体，而它也充当自由基引发剂。

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作者介绍了一种将烷基硫醇直接转化为硼酸的方法，该方法利用水溶性膦化合物1,3,5-三氮七磷杂金刚烷（PTA）和四羟基二硼（B₂(OH)₄）的协同作用，既可以作为自由基引发剂，又可以作为硼源。这种脱硫硼化反应已成功应用于多种底物，包括寡肽和小蛋白中的半胱氨酸残基、药物化合物中的初级烷基硫醇、二硫化物和硒半胱氨酸。除此之外，作者团队还对反应条件进行了优化，以减少副产物生成，比如丙氨酰或其他初级自由基的还原，并通过使用含有甘氨酸-甘氨酸（GG）二肽的缓冲液来防止膦化合物与氨基末端之间的反应，从而避免生成甲基烷基加合物。这一方法的特点在于其操作简便性与稳定性。此外，它与肽和蛋白质中存在的各种官能团的兼容性使其成为一种有望用于后期功能化的工具，扩展了其在化学和生物学领域的潜在应用范围。

标题：Desulfurative Borylation of Small Molecules, Peptides, and Proteins

作者：Ruiheng Jing, Wyatt C. Powell, Kyle J. Fisch, and  Maciej A. Walczak*

链接：https://pubs.acs.org/action/showCitFormats?doi=10.1021/jacs.3c09081