在传统的均相催化研究中，催化剂的氧化态变化构成了催化循环的核心。然而，对于非贵金属催化剂，特别是镍催化体系而言，这一过程远不像教科书中描述的那般清晰可控。在镍催化偶联反应中，Ni(0)/Ni(II)路径常被认为是主流，但Ni(I)中间体的形成却往往被视为副反应路径，导致催化剂失活。然而，近年来越来越多的证据表明，在CO₂插入等关键步骤中，Ni(I)物种可能是更加活泼的中间体。特别是在以CO₂作为C1合成砌块实现碳固定和分子升级的绿色合成策略中，Ni(I)−C键的CO₂插入成为提升反应活性与催化选择性的关键环节。
但Ni(I)−芳基络合物往往极其不稳定，容易在反应过程中发生歧化或聚合，从而难以直接捕捉与研究。由于影响Ni(I)稳定性的配体参数极其复杂，目前科学界尚无法直接从配体结构预测其稳定Ni(I)态的能力。因此，筛选理想配体往往依赖经验与试错，而这种低效策略已难以满足复杂反应体系的研究需求。为了实现对金属氧化态的理性控制，Schoenebeck课题组的研究者引入了机器学习与计算化学结合的策略，成功筛选出一批可稳定Ni(I)−Ph物种并在常温下完成CO₂插入的新型配体，为开发高效CO₂羧化催化剂奠定了基础。
图片来源：JACS
为了达成这一目标，研究团队首先通过系统的计算研究表明，相较于Ni(II)，Ni(I)−芳基络合物的CO₂插入具有显著更低的活化能，这一趋势在多个代表性配体体系（如dppf、Xantphos、neocuproine等）中均得到验证。这种差异主要源于Ni(I)在几何构型上更易为CO₂提供进攻位点，而Ni(II)则常需先发生部分配体解离，导致额外的构型扭曲能。尤其在体积庞大的配体（如t-Bu-Xantphos）存在下，即便Ni(I)可形成稳定络合物，其CO₂插入路径仍因空间阻碍而无法顺利进行。
基于对Ni(I)化学本质的理解，研究者设计了一套机器学习辅助的筛选流程：首先构建由132种二齿膦配体组成的配体数据库，其中包括71种从未合成的新颖配体，并通过DFT计算获取其与Ni(0)、Ni(I)、Ni(II)络合物的相关电子与立体参数，形成包含52个特征维度的高质量描述符集合。为降低维度与冗余性，研究者选取两个具有代表性的参照配体——t-Bu-Xantphos（稳定Ni(I)）与Xantphos（不稳定Ni(I)）——并据此筛选出13个最具判别力的描述符。随后通过k-means聚类方法进行无监督学习，最终得到21个聚类结果良好、具有潜在Ni(I)稳定能力的候选配体。
图片来源：JACS
这些候选配体的CO2插入活化能随后通过进一步计算进行筛选，其中70%配体的能垒低于25 kcal/mol，理论上具备常温反应活性。为验证机器学习结果的有效性，研究团队选择其中代表性的i-Pr-Xantphos、dtbpf和t-Bu-Dpephos三种配体进行实验验证。结果显示，i-Pr-Xantphos与dtbpf均可稳定形成Ni(I)−Ph络合物，并在室温条件下成功实现CO2插入反应，生成羧酸中间体；在催化体系中，两者亦展现出良好的PhZnCl羧化催化活性。相反，算法预测为不利于Ni(I)稳定的Me-Xantphos则无法形成Ni(I)−Ph中间体，实验证明其直接还原为Ni(0)络合物。
图片来源：JACS
本研究的意义远超对单一反应体系的优化。首先，它首次展示了通过机器学习方法在仅有两个实验参照数据的情况下，仅依赖DFT生成的描述符，即可有效区分微妙配体结构变化对Ni氧化态稳定性的影响。其次，这一策略不仅成功预测了多种从未被合成的有效配体，更通过对反应性指标（CO₂插入活化能）的筛选将算法输出直接导向具有实际应用潜力的分子，这种从数据生成、结构预测到反应验证的闭环流程为未来开发“定制化”催化剂提供了范式转变。尤其在金属催化中普遍存在的“氧化态难控”问题上，本研究提供了一套可通用的思路：将配体空间全数字化、金属配合物描述符结构化，并借助数据驱动的聚类与判别，达成对特定物种的精准识别与筛选。这一策略有望推广至其他过渡金属体系与更复杂的催化反应，为催化剂开发打开数据智能化的新篇章。
标题：Discovery of Ni(I) Complexes for CO2 Insertion Enabled by a Machine Learning-Computational-Selection Sequence
作者：Julian A. Hueffel,§Mathilde Rigoulet,§Sebastian Wellig, Theresa Sperger, Jas S. Ward, Kari Rissanen, and Franziska Schoenebeck*
链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c00441
