本文介绍了一种用于烯烃连续醛化-还原胺化反应的新型钴催化剂Co-tert-BuPy-Xantphos。在温和条件下对脂肪族烯烃与芳香族胺的反应显示出良好至优异的线性支化(n/iso)区域选择性。该体系比传统的钴(Ⅰ)催化剂具有更高的选择性，甚至比大多数已知的铑催化剂更好。
烯烃的羰基化反应构成了一个通用的合成工具箱，以简单明了且原子效率高的方式合成醛、羧酸衍生物、醇和胺。最初在这些反应中所用的催化剂是基于钴和镍的络合物，但是现在工业上普遍使用更昂贵的铑和钯催化剂进行这种转化，它们使反应在更温和的条件下进行，并且产物拥有更高的化学选择性和区域选择性。在不同的羰基化反应中，所谓的氢氨甲基化反应(HAM)包括加氢甲酰化-还原胺化在内的多米诺式连续工艺，可以从烯烃一步合成胺。因此，这种多米诺骨牌式的转变引起了工业界对生产粘合剂、涂料、油漆、橡胶化学品、洗涤剂、药品、作物保护剂等的极大兴趣。制备胺的传统方法包括羰基化合物的还原胺化、腈或硝基衍生物的氢化、以及卤代烷和类似底物的经典亲核取代反应。尽管已经有了这些方法，但是从容易获得的烯烃中以环境友好的、原子效率高、选择性好的方式合成官能化胺仍然引起了许多研究人员的兴趣。值得注意的是，胺在烯烃上的简单直接加成仅限于特定的底物或需要苛刻的条件。相比之下，氢氨甲基化反应要普遍得多。然而，迄今为止，烯烃氢氨甲基化仍需要使用贵金属作催化剂，主要是铑络合物。由于贵金属的稀缺性以及对于可持续发展重要性的强调，人们强烈希望用更多易得的过渡金属来替代它们。在这种情况下，很容易想到了钴基催化体系，因为它们能够进行基本的加氢甲酰化反应。然而，不可能实现HAM的一般过程。事实上，Bouwman、Bickelhaupt和同事最近表示:“因此，在HAM反应中使用钴基催化剂似乎不可行。”很显然，普通的钴催化烯烃氢氨甲基化的发展存在相当大的挑战。实验和理论研究都表明，对于具有代表性的钴催化剂，加氢甲酰化条件下还原胺化步骤的动力学障碍很高。此外，由Co-H物质介导的竞争烯烃异构化通常比加氢甲酰化或还原胺化更快。因此，通常得到异构烯烃、醛和醇的混合物。最后，在通常应用的反应条件下，钴基催化剂的官能团耐受性有限，使得任何通用方法的开发都很困难。
为了克服所有这些限制，作者设想开发一种全新的钴催化剂，该催化剂在加氢甲酰化条件下对还原胺化反应的催化活性提高。同时，该催化剂可以抑制不需要的异构化以及其他副反应。有趣的是，包括BPE-phos、Duphos和Triphos在内的几种钴催化剂体系最近已被用于氢化反应；然而，没有一个反应是在一氧化碳存在下进行的。值得注意的是，即使是少量一氧化碳的存在也常常会完全毁掉均相催化剂的加氢活性。因此，对于催化剂(配体)设计，作者推测同时具有叔丁基和2-吡啶基的多齿膦配体可能会克服这些限制并协同促进氢氨甲基化(HAM)过程。一方面，富电子的叔丁基膦片段增加了钴中心的电子密度，有利于氢的氧化加成形成活性的Co-H物质，同时空间位阻应有利于生成的醛的选择性还原胺化。配体骨架中的2-吡啶基可以作为形成金属氢化物的质子穿梭体，并且氮原子能够通过在催化循环中与金属中心半不稳定配位来提高催化剂的耐久性。事实上，在100℃，CO/H2= 10/30 bar的条件下，测试Co2(CO)8(1 mol%)和100多种配体的组合，包括商业的和作者自己开发的配体，没有为1-辛烯和N-甲基苯胺的氢氨甲基化基准反应提供成功的催化剂体系。大多数使用的单膦和双膦，例如三芳基膦、三烷基膦和一些优越的双齿配体(DPPP、Naphos、BINAP、Xantphos)基本上没有活性(生成的3aa<5%)。令人惊讶的是，在商业催化剂CataCXium、Sphos和Johnphos的作用下，对N-甲基-N-壬基苯胺即3aa的产率更高一些(产率在4%-17%)。因此，进一步研究了几种联芳基和芳基-杂芳基膦。不幸的是，没有发现更好的催化剂体系。此外，对其他市售Xantphos衍生物进行测试与最初的结果相比，也没有提升。令人满意的是，引入具有改性骨架的Xantphos衍生物(2，7-二叔丁基-9，9-二甲基-4，5-双(二叔丁基-膦基)-氧杂蒽，L9)可以将所需胺的产率提高到16%(n/iso = 93/7)。接下来，研究了取代基对磷原子的影响。最近，已经发现叔丁基吡啶基膦基增加了钯和铂催化的烷氧基和羟基羰基化的活性和选择性。此外，已知P，N配体的使用改善了过渡金属存在下亚胺的氢化。因此，制备了配体L10(tert-BuPy-Xantphos)，并且确实提高了的3aa产率(24%)。而在磷中心上换用其它取代基进行实验即使用L11-12进行实验表现出较低的活性和区域选择性。更有趣的是，这种新的催化剂体系为相应的胺提供了极好的n/iso选择性(99/1)。可知，这是第一次在非贵金属催化剂存在下高度区域选择性的氢氨甲基化。
适当改变重要的反应参数(温度、溶剂、H2/CO的分压和添加剂)后，采用2 mol%的Co-tert-BuPy-Xantphos作配体（即Co-1）MTBE作溶剂，在120℃，40bar CO/H2（1:3）的条件下反应以70%的产率和96/4线性支化选择性获得了目标产物3aa（反应条件的筛选见SI）。
为了解释磷中心上带有两性取代基的更受阻配体L10的高活性和区域选择性的原因，作者进行了一些对照实验并对反应情况进行了监测。总之，观察到的情况可以作如下解释：（A）初始共催化氢甲酰化步骤受到用作胺模型的N，N-二烷基苯胺的积极影响。（B）值得注意的是，中间醛与N-甲基苯胺缩合产生的少量水进一步改善了反应。作者推测，水有利于形成活性物质Co-H。在膦配体存在的情况下，这些积极作用（胺和水）都是可靠的。（C）因此，催化剂之后氢化原位生成亚胺并得到最终产品。值得注意的是，在这个过程中，催化剂主要促进选择性加氢而不是缩合。此外，在配体的存在下，避免了醛醇副反应和起始烯烃的不必要氢化。（D）将支链醛与线性醛的还原胺化反应相比，本催化剂对后者表现出较高的选择性，最终确实观察到的胺产物具有较高的区域选择性。
由于得到了一个最佳的钴催化剂，作者后续针对系统的通用性和官能团耐受性进行了实验。如图所示，各种苯胺以较高的区域选择性以良好的产率生成C1同系物胺。尽管亲核性较低，但即使是N，N-二苯胺也能以51%的产率得到相应的产物3ad。母体化合物苯胺以53%的产率和71/29的 n/iso比生成3ai，副产物为13%二烷基苯胺3aj。使用其他具有代表性的含给电子基团-OCH3和吸电子基团-CF3的苯胺显示了该催化剂系统的官能团耐受性。此外，具有杂环、空间位阻取代基以及吲哚的苯胺顺利地经历了转化，并且以中等产率获得了相应的线性胺，例如3al-3ap。
接下来，研究了烯烃1ba-1bx与N-甲基苯胺的氢氨基甲基化反应。从1-戊烯到1-辛烯的脂肪族末端烯烃均以良好的产率（62-71%）和优异的区域选择性（n/iso=94/6）得到所需的产物。有趣的是，在底物中可以容忍空间体积较大的烷基取代基，并且以良好的产率和选择性获得了相应的胺3bd-3bg。不使用保护基团选择性合成多用途氨基醇是一项具有挑战性的任务。在这方面，该钴催化剂以44%的产率（n/iso=90/10）将不饱和醇转化为氨基醇3bl这为后续的更多发展提供了可能。更重要的是，具有（硫）醚1bi-1bk、硅基1bo、1bp和其他官能团包括酯1bn、酰胺1bq在内的多种烯烃的反应实例显示该催化剂耐受性极好。因此该催化剂能够直接从普遍存在的烯烃合成多种胺。在所有这些反应中，与最先进的铑膦羰基化催化剂相比，所述钴催化剂表现出了优异的性能。除了族烯烃，苯乙烯也与N-甲基苯胺反应。然而，在这种情况下，除了所需的氢氨基甲基化产物（14%）外，由于更容易氢化，乙苯是主要产物（78%）。
综上所述，该文章介绍了一种兼具选择性与通用性的在特定的Co-tert-BuPy-Xantphos催化剂存在下，通过烯烃的氢氨甲基化反应合成胺的方法。在温和条件下，最佳催化剂对氢氨基甲基化（HAM）反应显示出良好到优异的线性支化（n/iso）区域选择性。这种新的体系是对先前已知的贵金属催化剂的补充，并且成为HAM最常用的催化剂之一。
DOI:10.1002/anie.202112597
