摘要：Hirohisa Ohmiya课题组证明了未活化烯烃在可见光照射下，通过光氧化还原、钴和Bronsted酸催化剂组成的三重催化作用，使用醇进行Markovnikov氢烷氧基化反应。三重催化在一个催化循环中实现了三个关键的基本步骤：(1)通过Co(II)光化学还原生成Co(III)氢化物，然后进行质子化；(2)通过Co(III)氢化物对烯烃进行金属氢化物氢原子转移(MHAT)，以及(3)将烷基Co(III)络合物氧化为烷基Co(IV)。三种催化剂对质子和电子的精确控制可以消除传统方法所需的强酸和外部还原剂/氧化剂。
烯烃与醇的Markovnikov氢烷氧基化反应是从丰富且廉价的材料中合成具有合成价值的醚的一种基本且原子经济的方法。正如每本有机化学教科书中所述，酸使烯烃质子化形成碳阳离子，然后碳阳离子被醇亲核试剂捕获(图1A，左图)。虽然强Bronsted酸被用于促进吸热碳阳离子生成步骤，但它们显著缩小了共存官能团的范围。具有软Lewis酸性特征的过渡金属可以通过π-Lewis酸性金属中心与碳-碳双键的配位促进烯烃的氢烷氧基化，从而诱导随后的醇加成反应，而不是质子。然而，这种将两个电子同时从脂肪族烯烃的低HOMO移动到质子或金属中心的离子方法不能保证官能团兼容性。因此，应该制定一种完全不同的策略。
已知钴具有多种价态，每种价态都具有独特的性质(方案1B)。具体来说，有三个显著特征。首先，低价Co(I)物种与质子反应形成Co(III)氢化物物种，该物种在电化学水分解中充当关键中间体。这个过程包括质子向氢化物的形式上的多次转化。其次，如Mukaiyama水合反应所示，Co(III)氢化物经过金属氢化物氢原子转移(MHAT)到烯烃，包括脂肪族烯烃，以生成烷基自由基和Co(II)物种或烷基Co(III)。这种放热MHAT过程允许化学家将烯烃作为自由基介导的交叉偶联反应的烷基自由基前体。其中，催化生成Co(III)氢化物需要适当的氧化剂和还原剂，包括硅烷、Hantzsch酯和抗坏血酸。第三，烷基钴(IV)的行为类似于碳阳离子，它与各种亲核试剂发生取代反应。烷基Co(III)的化学或电化学氧化可访问相应的烷基Co(IV)，其已被用于研究化学性质和反应性。虽然这些特性已经部分融入催化过程，但它们从未全部结合到一个催化循环中。考虑到这一点，作者怀疑可见光驱动的光氧化催化剂是否会通过精确控制质子和电子在Co(I)和Co(IV)之间建立催化连接，从而实现烯烃的强酸自由和原子经济的Markovnikov氢烷氧基化(方案1A，右图)。
作者建立了三重光氧合/钴/布伦斯特德酸催化烯烃Markovnikov氢烷氧基化的工作假设(方案1C)。在可见光照射下，光氧化还原催化剂A成为具有高还原能力的激发态B，它通过单电子转移到Co(II)(C)形成自由基离子对(D)。接下来，弱Bronsted酸将D分解为Co(III)氢化物(E)和光氧化催化剂F的阳离子自由基。众所周知的放热MHAT由E将烯烃(2)转化为Co(II)(G)和烷基自由基(H)，它们与烷基钴(III)(I)平衡。随后，I被F单电子氧化生成烷基Co(IV)(J)并再生A。最后，J和醇亲核试剂(1)的取代反应提供所需的二烷基醚和C以关闭催化循环。作者想到，由于该循环涉及两个电子转移步骤：Co(II)的单电子还原(ERD=−1.31 V vs SCE)和烷基Co(III)的单电子氧化(Eox=0.39 V vs SCE)。(10m)为了满足该条件，需要一种合适的光氧化催化剂，该催化剂在激发态下具有高还原能力，在自由基阳离子形式下具有中等氧化能力。
根据上述假设，作者发现环戊醇(1a)和4-苯基-1-丁烯(2a)之间的反应是通过N-均三烷基取代的苯并[b]吩噻嗪(PTH-1)催化量的组合有效驱动的，PTH-1是一种钴-沙洛芬络合物(Co-1)，以及在可见光照射下三氟氯化锂(HX-1)以产生含有少量苄基醚3aa′和异构化烯烃2a′的二烷基醚3aa(表1，条目1)。与使用强酸(pKa=−2.5对于1,2-二氯乙烷中的H2SO4)，该催化系统允许利用弱得多的酸HX-1(在MeCN中pKa=15)进行相同的转化。
表1概述了每种催化剂的作用。氧化还原性质(Eox*=−PTH-1的1.94 V vs SCE和Eox=0.92 V vs SCE)满足光氧化还原催化剂的要求。苯并[b]吩噻嗪核心和PTH-1的均三烷基取代基对于确保高反应性至关重要(表1，条目2和条目3)。作者假设苯并[b]吩噻嗪将保证高氧化电位(对于PTH-2，Eox=0.85 V vs SCE，对于PTH-3，Eox=0.68 V vs SCE)和可见区域的吸收(对于PTH-2，λmax=365 nm，对于PTH-3，λmax=320 nm)。均三烷基取代基略微提高了氧化电位，并可能在空间上稳定自由基阳离子形式。值得注意的是，Ir(ppy)3被发现是一种潜在的良好催化剂(条目4)。
钴希夫配合物是一种集多种功能于一体的钴催化剂，具有三个关键功能：通过Co(I)质子化生成Co(III)氢化物，通过Co(III)氢化物生成烯烃MHAT，以及对烷基Co(IV)进行亲核取代。钴希夫配合物的结构影响3aa的产率。使用其他催化剂Co-2和Co-3(在硅烷介导的方案中是最佳催化剂)代替Co-1，导致2a的转化率较低(表1，条目5和条目6)。这可能是由于Co-2的还原电位较高(ERD=−1.60 vs SCE)和Co-3(ERD=−1.56 vs SCE)比Co-1(ERD=−1.31vs SCE)。
由于联吡啶盐的反阴离子也充当吩噻嗪阳离子自由基和烷基Co(IV)的反阴离子，其对反应性的影响将非常显著。事实上，当三氟磷酸盐阴离子被四氟硼酸盐或六氟磷酸盐离子取代时，观察到产品产率急剧下降(表1，条目7和条目8)。比HX-1弱的Bronsted酸三乙基三氟铵盐也无效(条目9)。为了消除反应中产生强酸的可能性并促进反应，使用三氟磺酸代替三种催化剂(条目10)。由于该反应根本没有产生所需的产物，因此排除了瞬时生成的酸促进反应途径。对照实验表明，三种催化剂和光照对促进反应至关重要(条目11和条目12)。当使用醇亲核试剂作为限制性试剂时，产品以高收率获得(条目13)。
接下来，用优化的反应条件研究了醇和烯烃的范围(图1)。各种初级脂肪醇参与了该烯烃三重催化氢烷氧基化反应。简单的甲醇可以安装在烯烃部分(3bb)上。可以耐受空间位阻取代基(3ca和3da)和各种官能团，包括富含电子的芳烃(3ea和3fc)、四氢吡喃(3ga)和氨基甲酸苄酯(3ha)。虽然已知烷基卤化物部分被低价钴物种激活，但作者没有观察到任何分解(3ia)。酸敏感官能团，如氨基甲酸叔丁酯和缩醛，保持不变(3ja和3ka)。当香茅醇用作醇亲核剂时，香茅醇的三取代烯烃不发生氢烷氧基化(3la)。该的方案允许天然产物和药物化合物的O-烷基化反应生成高度功能化的二烷基醚(3la–3oc)。
与伯醇一样，无环和环仲醇是能够构建各种二烷基醚支架(3pa–3xa)的亲核试剂。值得注意的是，空间位阻叔脂肪醇适用于该方案(3ya–3Aa)。
末端烯烃底物中可以容纳各种官能团(图1)。对酸或氧化敏感的代表性官能团在反应条件(3ae–3al)中保持不变。3,4-二甲氧基烯丙基苯表现出极高的反应活性(3ac)。以乙烯基芳烃为烯烃偶联剂(3am–3as)合成了苄基醚。
该方案允许将1,1-二取代脂肪族烯烃作为三级烷基化试剂处理(图1)。可以制备一系列带有大量无环脂肪族链的二烷基醚(3Bt–3Bw)。将环戊烷(3Bx)和氮杂环丁烷(3By)等环状片段有效地引入到产物支架中。内部烯烃也适用于该方案(3ez–3aC)。茚或β-甲基苯乙烯的氢烷氧基化反应具有完全的区域选择性，生成相应的苄基醚(3eB和3aC)。这种区域选择性可以通过MHAT过程中生成的烷基自由基(次级苄基自由基与次级脂肪族自由基)的稳定性来合理化。
与烯烃的常规Markovnikov氢功能化一样，该方案耐受其他氧亲核试剂(图1)。在水(5ab和5au)存在下，1-烯烃和1,1-二取代烯烃均转化为相应的仲或叔脂肪醇。苯酚衍生物可以作为亲核试剂(7aa和7ba)。脂肪族和芳香族羧酸均以中高产率(9ap–9ca)参与反应。
为了深入了解反应机理的基本步骤，进行了几项实验。首先，作者关注的是在该机械场景(方案1C)的第一步中如何生成Co(III)–H。Stern–Volmer实验表明，PTH-1的荧光被Co-1猝灭，而不是被HX-1猝灭(图S8和S9)。因此，Co(III)–H是由PTH-1的激发态将Co(II)单电子还原为Co(I)，然后Co(I)与HX-1质子化生成的。紫外-可见光谱实验的结果排除了PTH-1和Co-1电荷转移复合物的中间作用。
接下来，作者进行了一个标记实验(图2A)。当甲醇-d11b-D用作醇偶联剂时，氘原子被并入烯烃的末端位置。不完全氘化率表明质子源来自HX-1。当使用甲醇-d4时，得到了CD3封端的二烷基醚3bb-D′。
作者还研究了Co-1在用醇亲核试剂取代步骤中的作用(图2B)。Co-1经受了之前关于脱羧烷基化反应的报告中的修改条件，其中确保了吩噻嗪催化剂和氧化还原活性酯生成烷基自由基。与之前的数据一样，仲烷基氧化还原活性酯10a不能提供该产品。相比之下，Co-1的加入显著促进了所需的反应，以提供醚产品11qa。Co-1络合物可能捕获烷基以促进随后的自由基极性交叉(RPC)过程。
综上所述，Hirohisa Ohmiya课题组开发了一种可见光驱动的三重光氧合/钴/Bronsted酸催化体系，能够实现烯烃的Markovnikov氢烷氧基化。三种催化剂对质子和电子的精确控制为从现成的醇和烯烃中提取有价值的二烷基醚提供了一条新途径，而不需要强酸和外部还原剂/氧化剂。
A Triple Photoredox/Cobalt/Brønsted Acid Catalysis Enabling Markovnikov Hydroalkoxylation of Unactivated Alkenes
Masanari Nakagawa, Yuki Matsuki, Kazunori Nagao,* and Hirohisa Ohmiya* (京都大学化学研究所, 日本)
DOI: 10.1021/jacs.2c00527
