DOI: 10.1002/cjoc.202300436
有机氟化合物在生命科学和材料科学中有着重要的应用，但在立体选择性构建C(sp3)-CF2R键的有效策略仍然有限。在此，张新刚教授课题组报道了铜催化的环丙烯和烯基硼酸酯与3,3-二氟烯丙基锍盐(DFAS)的加氢二氟烯丙化反应。该反应在温和的反应条件下提供了具有高效率和立体选择性的偕二氟烯丙基环丙烷和硼基烷烃，具有合成方便、官能团耐受性高等优点。
在有机分子中选择性引入氟官能团已成为有机合成中的一个热门话题。在过去的几十年里，氟烷基化化学取得了令人印象深刻的进展。然而，尽管二氟烷基结构在药物化学中有重要应用，但C(sp3)-CF2R键的位点选择性构建仍然很少被探索(方案1a)。最近，过渡金属催化的氟烷基化为构建C(sp3)-CF2R键提供了一种很有前途的策略。然而，仅报道了使用过渡金属催化的氟烷基化试剂与烷基卤化物或金属之间的交叉偶联的有限实例(方案1b)。立体生成中心的C(sp3)-CF2R键的立体选择性构建仍然具有挑战性，因为容易发生β-H消除以及缺乏合适的氟烷基化试剂。尽管基于路易斯酸和有机催化的催化立体选择性氟烷基化是一种优雅的方法(方案1c)，但它仅限于羰基化合物的功能化。为了克服这些限制，烯烃的立体选择性氢氟烷基化将是一种有吸引力的替代方案。
烯烃的碳氢官能化是一种构建碳-碳键的一种强有力的方法。然而，与非氟化底物相比，烯烃的氢氟烷基化仅限于自由基途径，其中末端烯烃通常是构建伯C(sp3)-CF2R键的合适底物(方案1d)。张新刚教授课题组设想，通过金属氢化物(M-H)中间体对内部烯烃进行催化加氢官能化将为在立体中心立体选择性构建C(sp3)-CF2R键提供一种有前途的策略(方案1e)。到目前为止，还没有报道通过将M-H中间体插入碳-碳双键来催化烯烃的氢氟烷基化的实例，开发金属催化的烯烃立体选择性氢氟烷基化是十分具有吸引力的。
张新刚教授课题组最近开发了一种高反应性的二氟烷基化试剂，3，3-二氟烯丙基锍盐(DFAS)。这种新试剂可以通过铜催化有效地构建仲C(sp3)-CF2R键。然而，需要额外的步骤来制备仲烷基锌试剂，并且将这种铜催化的方法应用于不对称二氟烷基化是具有挑战性的。在合适的手性配体的帮助下，将Cu-H插入碳-碳双键中可以立体选择性地产生烷基铜物种，其将与DFAS反应，立体选择性地生成二氟烷基化化合物，形成的碳双键和有机硼是多用途的合成手柄，可以导致多种转化，从而产生各种药用分子，环丙基部分已在许多生物活性分子和天然产物中发现，并且用CF2官能团取代亚甲基(CH2)可以显著提高目标分子的生物活性。因此，立体选择性制备偕二氟烯丙基环丙烷将为现代药物发现提供新的机会。
使用DFAS 1a和环丙烯2a作为模型底物开始研究，因为底物上的酯基可以作为引导基，促进[Cu-H]物种插入环丙烯中(表1)。经过广泛的努力，发现在室温下，在CuCl(5mol%)和手性双齿膦配体L1， THF作溶剂，(EtO)3SiH和NaOAc的组合可以以6%的产率获得所需的产物3a(条目1)。K2CO3作为碱获得了改进的产率(18%)和中等的非对映选择性(顺式/反式=3:1)(条目2)。耦合对铜源是敏感的。CuCN是测试的铜盐中的最佳选择，以9.5%的dr和69:31的er提供了76%的产率的3a(条目3)。用CuSCN作为催化剂获得了较低的产率(54%)但高的非对映选择性(dr＝16∶1)(条目4)。其它铜盐，例如CuI、CuBr和Cu(CH3CN)4PF6，显示出较低反应性。接着研究了一系列轴向或其他手性双膦配体(条目5-11)。配体的空间效应严重影响了反应效率。减小轴向手性配体L1-L6上取代基的大小导致产率降低(条目3、5-9)。然而，L2、L3、L5-L6获得了优异的非对映选择性(dr>99:1)(条目5-6、8-9)。最后，手性配体L7以最高产率(分离时83%)提供3a，dr>99:1(条目10)。值得注意的是，在这些反应条件下没有观察到衍生自1a和3a的加氢脱氟副产物。L7获得的产物对映选择性低，使用L8反应效率和非对映选择性降低，对映选择性有提升。(62%产率dr=5:1，er=74.5:25.5)(条目11)。
接着探究了1a与各种环丙烯2的反应情况(方案2a)。通常，获得了具有优异的非对映选择性(高达dr>99:1)(3b-3j)的高至高产率的偕二氟烯丙基化环丙烷。该反应表现出良好的官能团耐受性。各种通用的合成手柄，包括碱和亲核试剂敏感基团，如羧酸酯(3f)、氰基(3g)、硝基(3h)和磺酰基(3i)，都与反应相容。重要的是，硼酸芳基(3k)和氯化芳基/溴化芳基(3l-3n)通常是交叉偶联的合适底物，也能很好的适应反应条件。噻吩衍生的环丙烯顺利地进行了加氢二氟烯丙基化反应，产率高， dr良好(3o)。苄基酯取代的环丙烷也适用于反应(3p)。此外，二酯取代的环丙烯是一种有效的偶联试剂，以更高的产率提供3q。3q的克级合成也很好的完成。
基于上述结果，还使用L8来探究环丙烯的对映选择性偕二氟烯丙基化(方案2b)。获得了68∶32至75∶25er的中等对映选择性(3a，3j，3m，3q)。还测试了其他手性配体，从而降低了er值。尽管现阶段对映选择性不令人满意，但这种不对称合成的可行性为以普遍存在的烯烃为底物获得手性氟化化合物提供了一条新的途径。
这种铜催化的环丙烯的高度立体选择性加氢二氟烯丙基化的成功为烯基硼酸酯的对映选择性加氢双氟烯丙基化奠定基础。当4a在L7为配体的标准反应条件下用1a处理时，没有得到产物5a。经过不懈的努力，发现使用L18作为配体，CuCl作为催化剂，NaOAc作为碱，可以以高效率和高对映选择性(99%产率，er=92.5:7.5)获得5a(方案3)。
在这些最佳反应条件下，探究了烯基硼酸酯的底物范围(方案3)。由于偕二氟烯丙基芳基烷烃5在硅胶柱色谱纯化过程中易于分解，因此它们被转化为难以通过常规方法实现的相应醇6。通过19FNMR测定5的产率。通常，获得了具有高对映选择性的偕二氟烯丙醇6的良好至高产率。带有重要官能团的底物，如酯、氰基、芳基溴、烷基溴和酮，反应顺利(6a-6e，6h-6k)。此外，具有线性脂族链的硼酸烯基酯是一种有效的偶联伙伴，具有良好的产率和对映选择性(6f)。值得注意的是，含有氨基酸的底物顺利地进行了对映选择性加氢二氟烯丙基化，并提供了具有高对映选择性的产物6l，证明了该方案的优点。6a的克级合成也很好的完成。通过将6f和6g的旋光度与文献进行比较，化合物6的绝对构型被认为是S构型。由于CF2基团的强吸电子作用可以增加醇的酸度，并改变小分子和靶蛋白之间的相互作用，该策略为药物化学的应用提供了良好的机会。
由此产生的偕二氟烯丙基环丙烷和醇可以作为多种转化的多功能合成子，为快速合成具有药用价值的复杂分子提供了良好的平台。如方案4a所示，化合物3a经历硼氢化，然后氧化，以高效地得到醇7a。3a的氧化Heck反应也顺利进行，为芳基取代的偕二氟烯丙基化化合物7b提供了一种替代方法，而没有脱氟的麻烦。此外，3a的碳-碳双键可以通过钌催化氧化有效地转化为羧酸。随后，用三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷处理酸，得到酯7c，总产率为65%(两步)。除了碳-碳双键之外，羧酸酯是一种用于多种合成的通用合成手柄。例如，3a上的酯部分可以通过Curtius重排容易地转化为胺7d。由于氨基环丙烷在药物化学中有着重要的应用，并且CF2的独特性质可以显著提高靶分子的生物活性，这些转化在现代药物发现中有望得到应用。此外，3a的二羟基化有效地提供了二醇7e。随后，7e转化为氨基醇7f也通过两步程序顺利进行(方案4b)。对映体富集的偕二氟烯丙醇6a也进行了转化。6a的氧化Heck反应和二羟基化分别高效地提供了产物8a和8b(方案4c)。此外，偕二氟烯丙醇可用于合成生物活性分子红杉内酯的类似物。 例如，6f的丙烯酰化，然后进行闭环复分解，以良好的总产率产生(R)-4，4-二氟马松内酯8d(方案4d)。
方案5中描述了铜催化环丙烯和烯基硼酸酯的加氢二氟烯丙基化的反应机理。手性[Cu(I)-L*]物质(a)和硅烷之间形成手性[L*CuH]络合物(B)。随后，A与烯烃进行加氢裂化，在手性配体的帮助下立体选择性地产生手性烷基铜中间体(C)。最后，C通过与DFAS发生SN2反应提供最终产品的途径。或者，用DFAS氧化加成C，然后还原消除以产生最终产物。
总之，开发了第一个使用[Cu-H]物种催化烯烃氢氟烷基化的例子。使用反应性强的DFAS克服了以前的用M-H物种抑制氟烷基化剂还原的挑战。这种铜催化的环丙烯和烯基硼酸酯的加氢二氟烯丙基化在温和的反应条件下以高效率和立体选择性顺利进行，为获得手性氟化化合物铺平了新的道路。该反应也可以扩展到具有中等产率的取代DFAS。所得到的偕二氟烯丙基环丙烷和手性醇的合成便利性、高官能团耐受性和合成通用性应使该方法能够有效地快速获得具有药用价值的复杂氟化化合物。最重要的是，这种铜催化的氢氟烷基化应该会激发开发新的方法，用广泛可用的烯烃在立体中心不对称构建C-Rf键。
