上科大杨晓瑜课题组ACS Catal.：不对称亲电胺化构建二芳基胺阻转异构体

阻转异构体是由于大位阻取代基导致单键旋转受阻而产生的一类独特的手性分子。近年来，轴手性阻转异构体得到了广泛的应用，可以用作手性催化剂/配体，也是一类重要的手性功能材料和生物活性物质。除了典型的联萘骨架的二芳基阻转异构体，一系列新型轴手性阻转异构体也相继被发现，如C-N，C-B，N-N和苯乙烯型阻转异构体。这些分子都可以看作单轴手性阻转异构体，与之相对具有两个连续手性轴的阻转异构体，如二芳基醚和二芳基胺骨架，则研究较少。

相较于三取代的叔胺类型的C-N键阻转异构体，由于二芳基仲胺骨架具有连续两根旋转轴和更宽松的立体环境，导致其消旋能垒更低，引入稳定的轴手性更加具有挑战性。在2009年，Kawabata课题组制备了一系列依靠分子内氢键稳定的二芳基胺阻转异构体（图1a）。2020年，Clayden课题组系统地研究了分子内无氢键作用的二芳基仲胺骨架，提出大位阻基团，如叔丁基，对轴手性的稳定至关重要。最近，Vaidya和Gustafson等人利用分子内氢键、大位阻取代基和缺电子杂环骨架合成了构型高度稳定的二芳基胺阻转异构体，但是以上例子中仅能通过手性HPLC分离。

尽管对具有单轴的轴手性化合物不对称合成取得了显著进展，二芳基胺骨架在内的双轴手性分子的不对称合成直到近几年才被陆续报道。2020年，美国圣地亚哥州立大学Gustafson课题组报道了第一例有机催化的溴代反应合成了一系列N-芳基醌骨架的二芳基胺阻转异构体，随后，上海交通大学陈志敏课题组和上海有机所薛小松课题组合作，实现了N-芳基醌骨架的不对称亲电硫代反应，合成了一系列含硫的二芳基胺阻转异构体（图1b）。此外，青岛大学刘人荣课题组报道了通过手性磷酸催化串联N-芳基化/氧化反应直接构建N-芳基醌类阻转异构体（图1c）。最近，南开大学李鑫课题组团队通过N-亲核芳基化和C-亲核溴代反应合成了“NO₂…NH”氢键稳定的二芳基胺阻转异构体（图1d）。尽管这些方法取得了良好的结果，这些方法大多局限于N-芳基醌骨架，并且均通过分子内氢键固定一根C-N轴成五元或六元环，而催化不对称合成非N-芳基醌骨架的二芳基胺类阻转异构体，特别是非氢键稳定的例子，还未见报道。

上海科技大学杨晓瑜课题组近年来致力于催化不对称合成新型手性骨架分子（平面手性大环：Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e2022010; 轴手性二芳基醚：Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300481；螺旋手性氮杂螺烯：Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303430）。最近，该课题组利用进一步利用手性磷酸催化与偶氮二甲酸酯的亲电胺化反应实现了轴手性二芳基胺的直接催化不对称合成，该方法突破了基于醌骨架二芳基胺类阻转异构体的范畴，实现了首例催化不对称合成无分子内氢键稳定的二芳基胺阻转异构体（图1e）。

图1 二芳基胺阻转异构体及其催化不对称合成

作者选用3-胺基取代的二芳基胺1a作为标准底物进行反应条件的筛选，通过一系列催化剂、溶剂、温度、反应浓度等条件的筛选，最终确定以市售偶氮2a为亲电试剂，A6为最优催化剂，在30 ^oC下0.00625M浓度为最佳反应条件，能够以96.5: 3.5 er值和77%的收率得到预期的伯胺对位胺化产物3a。确定最优条件后，作者探究了各种取代的二芳基胺阻转异构体的底物范围（图2）。结果表明该反应体系能够兼容一系列邻、间、对以及双取代苯环，无论是中性取代基，还是给电子基或吸电子基团，都能够取得不错的结果。此外还研究了底物2号位取代基位阻，发现将甲基替换为Cl、CN能够得到高对映选择性的产物，而将其改成更小的F取代或者将叔丁基改为异丙基时，均不能得到稳定的阻转异构体，证明了对于该类化合物大位阻基团的重要性。

图2 轴手性二芳基胺底物适用性探究

为了探究反应的机理和立体选择性，作者进行了控制实验的探究（图3）。研究发现当把浓度从0.1M降至0.00625M时，背景反应能够被大大减弱（图3a），将C3位胺基双甲基化后反应几乎不发生，说明了该伯胺对于底物与磷酸之间形成氢键的重要性（图3b），此外，将2’位的芳基改为甲基后得到低对映选择性产物，作者推测可能是由于缺少了与磷酸的芳基-芳基的相互作用（图3c），基于以上结果，作者提出如图3d所示的可能催化模型，手性磷酸双氢键活化作用于偶氮和底物C3位胺基，实现了不对称亲电胺化反应。

图3 控制实验和反应过渡态

作者之后对标准产物的立体构型稳定性做了详细的研究，标准产物3a在甲苯进行了热力学稳定性测试（图4a），测得的消旋能垒高达30.4 kcal/mol，达到了3类阻转异构体的标准，此外在极性溶剂如乙腈和异丙醇中测得的消旋能垒并没有明显下降，说明分子内氢键对该类二芳基胺阻转异构体构型的稳定作用极小，其消旋过程可能经历了双轴协同转动的过程。对此，作者进行了消旋机理的DFT计算（图4b-c），计算表明，(S_a, cis)-3a这一可能具有分子内氢键的构型只与(S_a, trans)-3a相差0.99 kcal/mol，消旋过程经历双轴顺旋得到垂直构象的过渡态TS-1，而后两根C-N轴通过对旋运动使(S_a, cis)-3a生成其对映异构体(R_a, cis)-3a，计算得到的消旋能垒为31.45kcal/mol，与实验结果吻合，进一步说明了潜在的分子内氢键作用不足以稳定该二芳基胺中的一根C-N轴使其与其中一边芳基共平面。

图4构型稳定性和消旋机理的计算

为了证明该方法的实用性，作者对手性产物进行了衍生化探究（图5）。作者首先通过不同的卤代试剂实现了产物C4位的亲电卤代反应（图5a），此外，通过对标准产物伯胺进行保护后，可以通过不同的氢化条件得到带有不同官能团的还原产物，如带保护基的胺基，肼基、偶氮以及带有苯并咪唑酮骨架的C-N轴阻转异构体。由于取代基位阻的减小导致产物消旋能垒进一步降低，而具有分子内氢键的分子13a则具有明显更高的消旋能垒，再次证明了在该类二芳基胺阻转异构体中位阻效应起了主要稳定构型的作用。

图5 手性产物的衍生化

综上所述，杨晓瑜课题组利用手性磷酸催化的亲电胺化反应实现了二芳基胺类阻转异构体的不对称合成。以良好的产率和高对映选择性得到了一系列具有大位阻的非N-芳基醌骨架的二芳基胺类阻转异构体，通过实验和计算系统地说明了该类化合物通过两根C-N轴协同转动的消旋机制。丰富的产物衍生化实验证明了该方法的应用潜力。

该研究成果近期发表在国际学术期刊ACS Catalysis上。杨晓瑜课题组22级博士研究生叶子旦为本文第一作者，上海科技大学为本论文第一完成单位，杨晓瑜教授为本文通讯作者。以上工作都得到国家自然科学基金委和上海科技大学启动资金的支持。

论文链接

Atroposelective Synthesis of Diarylamines via Organocatalyzed Electrophilic Amination, Zidan Ye, Wansen Xie, Donglei Wang, Hua Liu, and Xiaoyu Yang*

ACS Catal. 2024, 14, 4958-4967,

https://doi.org/10.1021/acscatal.4c00414