中大罗勇课题组ACS Catal: 通过磺胺N-S键活化实现可见光介导的硼酸磺胺衍生化

▲第一作者：甄镜淞

通讯作者：罗勇，薛灿

通讯单位：中山大学

论文DOI：10.1021/acscatal.1c05669

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我们团队实现了在蓝光介导下，以磺胺作为磺酰自由基源，与芳基硼酸反应生成二芳基砜类化合物。该反应具有可修饰性强、底物范围广、反应条件简单等特点。此外，机理研究表明，此反应过程中可能包含电子攻受体（EDA）络合物和光致氧化还原催化两种反应途径。

背景介绍

a) N-S键活化策略：

磺胺官能团通常被认为是胺的保护基，N-S键很稳定，需要苛刻的反应条件才能活化，因此很少将磺胺看作潜在的磺酰化试剂。近年来，活化磺胺N-S键生成亚磺酸盐取得了一定进展（J. Am. Chem. Soc. 2012,134,19358−19361；Nature. 2020, 580, 76−80.），但直接实现N-S键的官能团化还很少，特别是利用磺胺作为磺酰自由基源进行官能团化还没有研究。

b) 磺胺的优质性：

与磺酰氯、二氧化硫、亚硫酸盐等传统的磺酰化试剂相比，磺胺更加稳定、容易获取，且能够在多种反应体系中稳定存在（如过渡金属催化的交叉偶联、酰胺化、酯化、烷基化反应等），因此磺胺是一种可修饰性极强的磺酰化试剂，可以合成出更加复杂多样的砜类化合物。

研究出发点

目前对磺胺N-S键的活化主要集中在合成亚磺酸盐，其直接的官能团化研究较少。2019年，Fier和Maloney报道了一种通过NHC催化的活化磺胺N-S键的方法（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1441−1445.），实现了温和条件下磺胺N-S键的断裂，这为磺酰胺基团的官能团化提供了一种简单且可操作的方法。随后，Cornella通过磺酰吡啶实现了磺胺N-S键的官能团化，合成了磺酸、磺酰氯/氟等化合物（Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 18235−18239. / Eur. J. Org. Chem. 2020, 2020, 2497−2500.）。

我们团队建立了第一个可见光介导的N-S键直接官能团化反应（Chem. Sci. 2021,12, 9556−9560.），其中酰基磺酰胺作为磺酰自由基源与芳基硼酸偶联。然而，两步预官能团化限制了该方法在有机合成中的应用。在进一步探索的过程中，我们注意到磺酰亚胺具有制备简单、用途广泛等特点。因此我们尝试了利用磺酰亚胺作为磺酰自由基源，在蓝光介导下，与芳基硼酸偶联生成二芳基砜类化合物。

图文解析

（详见SI：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c05669.）

a）反应条件优化

通过对亚胺的筛选，我们发现2,4,6-三甲氧基的磺酰亚胺具有较高的活性。通过对减、光敏剂、溶剂等条件的筛选，我们发现最优的条件是K₃PO₄为碱, [Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆为光敏剂, 二氯甲烷为溶剂。

b）硼酸底物拓展

我们以消炎镇痛药物塞来昔布衍生化的亚胺为原料对硼酸进行了拓展，结果显示出了良好的官能团兼容性。各种取代的芳基、杂环、烯烃化合物都能得到目标产物。但是烷基、大位阻硼酸没有反应。

^aReaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2 (0.4 mmol), K₃PO₄ (0.3 mmol), [Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ (1 mol%), DCM (2 mL), 30 W blue LED, 12 h, 40 °C. ^bK₂CO₃ (0.3 mmol) was used instead of K₃PO₄. ^c[Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ (5 mol%).

c）磺酰亚胺底物拓展

随后我们对磺胺进行拓展，各种电子效应的苯基、杂环磺胺都能参与反应。

d）磺胺衍生化

为了使合成操作更加便利，我们实现了从磺胺到砜类产物的串联反应。磺胺先与醛生成亚胺，随后加入芳基硼酸、催化剂等合成目标产物。结果显示虽然产率略有降低，但合成效率大大提高。相比于磺酰氯、亚磺酸钠等其他磺酰化试剂，磺胺最大的优点就是可修饰性强，因此我们实现了磺胺的酯化、醚化、芳基化修饰，随后进行N-S键的芳基化，合成了一系列复杂的砜类化合物，大大提高了磺胺作为磺酰化试剂的实用性。

^aReaction Conditions: 5 (0.2 mmol), 4 (0.21 mmol), B(OCH₂CF₃)₃ (0.2 mmol), THF (0.5 mL), room temperature, 6 h. Then, THF was evaporated. 2b (0.4 mmol), K₃PO₄ (0.3 mmol), [Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ (1 mol%), DCM (2 mL), 30 W blue LED, 12 h, 40 °C. ^bK₂CO₃ (0.3 mmol) was used instead of K₃PO₄. ^cZ/E = 1:3.

e）机理研究

我们通过紫外-可见光吸收实验发现磺胺、硼酸、碱形成了一种新的络合物。荧光淬灭实验表明该络合物对催化剂的荧光淬灭显著高于其他原料。条件筛选时我们还发现该反应在没有催化剂存在下仍然有产物生成。因此该反应中存在电子供受体（EDA）络合物，在光激发下，络合物的激发态发生电子转移，生成砜类化合物。在催化剂存在下，该反应可能经历了光敏剂与该络合物之间的氧化还原反应，生成目标产物。

总结与展望

综上所述，我们团队首次探索了利用现成的磺酰亚胺作为磺酰自由基源，与芳基硼酸偶联合成二芳基砜类化合物。通过对磺胺的修饰还可以串联合成多种复杂砜类化合物，证明了磺胺类化合物作为磺酰化试剂具有很高的价值。反应结束后2,4,6-三甲氧基苯甲醛可回收利用大大提高了该方法的原子经济性。良好的官能团耐受性和简单的反应条件显示出了该方法在有机合成中的优势。在探索过程中，我们发现该方法在烷基磺胺的转化、烷基硼酸偶联等方面还有局限性。在之后的研究过程中，我们会尝试采用其他途径，尽可能突破这一局限。

课题组介绍

罗勇课题组成立于2018年8月，主要从事潜在生物活性分子的绿色合成、改性及活性评价。近年来在光催化磺胺药物分子的修饰中取得了一系列进展。

课题组主页：

https://www.x-mol.com/groups/luo_yong

罗勇中山大学药学院（深圳）副教授硕士生导师，2013年毕业于复旦大学化学系，随后在日本理化学研究所（RIKEN）从事博士后研究。2018年8月加入中山大学药学院（深圳）。截至目前以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Soc. Rev., ACS Catalysis等杂志发表论文20余篇。H指数28.

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c05669