卡宾是一类高效的有机小分子催化剂。近年来，卡宾催化研究领域取得迅速发展，实现了多类催化反应。其中，利用卡宾催化生成酰基唑或α，β-不饱和酰基唑中间体的氧化反应被大家熟知（图1a）。多米诺反应以一锅生成两个或多个化学键，快速有效地构建较复杂化合物，在有机化学合成中发挥了非常重要的作用。卡宾催化产生的α,β-不饱和酰基唑中间体已广泛应用于发展多米诺反应（图1b），但是，卡宾催化产生的简单酰基唑中间体，因其只有一个反应位点，其参与的多米诺反应至今仍难以实现（图1c）。

图1. 卡宾催化酰基唑中间体的研究背景与挑战

受CDC（氧化交叉脱氢偶联）反应启发，中国科学院化学研究所叶松研究员课题组和中国科学院大学汪志祥教授课题组合作，通过反应设计将亲核试剂和亲电试剂同时引入反应过程（图1c），使用高价碘为氧化剂，氮杂环卡宾（NHC）催化，经氧化生成简单酰基三唑中间体，进而实现了芳香醛分子内胺α位加氧反应。这是首例经简单酰基唑中间体参与的卡宾催化多米诺反应。

图2

通过反应条件筛选，作者确立了以卡宾为催化剂，醋酸碘苯（III）（PIDA）为氧化剂，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）为碱，1,4-二恶烷作溶剂的最佳反应条件。随后作者对反应条件的普适性进行了验证：分别对2-（四氢异喹啉-2-基）苯甲醛中两个苯环结构上的取代基（图2，2a-2m）、苯甲醛α位为不同的环胺（图2，2n–2p）和吡咯苯甲醛的苯环结构的取代基（图2，2r–2w）进行了一系列调整。实验结果显示，不同底物在此反应条件下均可高效参与且产率可观。值得一提的是，多米诺产物2可转化成硫羰酸酯，这是合成很多天然产物、杂芳族化合物以及二氟化合物的重要底物。

图3

随后，作者通过一系列控制实验来对可能的反应机理进行了研究并通过密度泛函理论计算支持了从醛/胺到α-位加氧产物的多米诺两阶段机理：通过生成酰基唑中间体，卡宾催化氧化醛反应物生成羧酸（图3），随后PIDA继续氧化羧酸生成目标产物。其中，在第一段反应过程里，反应生成的醋酸根离子协助质子转移生成了Breslow中间体（图3，IM3），不同与以往高价碘直接的亲电模式，在卡宾参与下产生了一种新型氧化模式（图4）。

图4. 新型Breslow中间体的氧化模式

此研究拓宽了氮杂环卡宾催化的反应类型，也为相关高碘化合物的应用与机理研究提供了新思路。该工作以Research Article的形式发表在CCS Chemistry2019年第四期。