二萜异甜菊醇及其衍生物的生物活性

背景介绍

二萜甜菊糖苷(图1)在多年生草本植物甜叶菊(贝尔托尼甜叶菊)的叶子中含量很高，在大量可用的天然产物化合物中，二萜类化合物是一类次生代谢产物，在药理学领域受到了极大的关注，这不仅是因为它具有广泛多样的生物活性，还因为它易于获得。二萜苷，甜菊糖苷(图1)提供了一种有前途的替代甜味剂，它是无营养、无热量的，无毒，对患有代谢问题如II型糖尿病、苯丙酮尿症和肥胖症的患者无致突变性。增加植物中糖苷的产量是相当具有挑战性的，并且是一个活跃的研究领域。一般来说，甜菊糖苷的含量在植物生命的萌芽和开花阶段较高。通过异甜菊醇核的化学修饰，合成了新型支架。其合成和半合成类似物具有潜在的治疗特性。异甜菊醇的不同共轭形式具有抗癌活性，因此可用于合成廉价的化疗药物。作为甜菊糖苷的代谢产物，它具有广泛的生物活性，并已被欧洲食品安全当局和不同国家的其他监管机构批准。异甜菊醇还表现出DNA聚合酶和DNA拓扑异构酶抑制特性、抗菌、抗癌、乙酰胆碱抑制、抗腹泻、抗氧化和抗结核作用。本文的目的是描述和概述异甜菊醇及其衍生化合物的重要营养、生物化学和医药用途。

图1

甜叶菊苷的化学活性

甜叶菊苷的化学性质引起了研究人员的注意，因为它的衍生物比母体化合物本身更有意义，这导致了新的药理活性支架的开发。此外，异甜菊醇独特而罕见的结构特征使其成为有机合成中有用的构件。立体化学显示羧基和酮基官能团都偏离平行位置约60°。这导致了亲脂性内部骨架，而一些亲水性极性部分位于分子的一侧。这种基于异甜菊醇的结构作为载体，通过流动的氯仿膜运输氨基酸。杯芳烃是这种载体化合物的最佳例子之一，在药物化学中有着广泛的应用。异甜菊醇笼作为药物载体的合成需要探索，因为它们是合适的载体分子。异甜菊醇分子中的反应位置数量有限，因此化学转化只能在三个位置进行。然而，尽管如此，它的许多衍生物可以采用多种方法合成。异甜菊醇分子中最具活性的部分是五元环，它有一个酮基，是化学转化的良好目标。异甜菊醇的转化可以通过不同的试剂在不同的条件下实现。例如，用硼氢化钠在乙醇中立体选择性还原C-15上亚甲基异甜菊醇的酮官能团，得到相应的醇(图2)，得到R构型产物。

图2

异甜菊醇衍生物的药理活性

异甜菊醇及其衍生物构成了药理上重要的药物。最近的研究表明它们具有广泛的医学和生物学应用，下文将对此进行讨论。

1、细胞毒剂

癌症是人类死亡的第二大驱动因素，其次是心血管疾病，根据国际癌症研究机构(IARC)的数据，2018年全球癌症死亡人数为960万，新增病例为1810万。虽然有几种药物可用，但它们还不能满足对耐药癌细胞日益增长的需求。高效抗癌药物的发现和开发对于人类对抗持久性癌细胞仍然至关重要。二萜是一种天然产物化合物，是潜在疗法的丰富来源。紫杉醇或紫杉醇可能是最著名的基于二萜的抗癌剂。最近，甜菊糖基二萜、异甜菊醇及其衍生物引起了人们的关注。它们作为一种天然的化疗药物，可以通过微生物的改变和合成的调节来转化。异甜菊醇的一个或多个反应位置的化学变化导致数百种具有细胞毒性活性的潜在有效新型支架的形成。例如，从异甜菊醇和甜菊醇制备了四环二萜的四种不同支架。异甜菊醇合成了一种具有外亚甲基环戊酮结构的化合物，该化合物对几种人癌细胞株显示出显著的细胞毒性活性，一些化合物的抑制浓度(IC50)值为0.09-5.71M，大多数衍生物对不同癌细胞株的细胞毒性优于阳性对照阿霉素。定量构效关系(QSAR)模型用于揭示物理化学性质、结构描述(如连通性和拓扑)等。测试的癌细胞系的几种细胞毒性活性可以为合成新的和更有效的抗癌剂提供指导。异甜菊醇衍生物是α-葡萄糖苷酶抑制剂。葡糖苷酶高度集中于恶性肿瘤和其他遗传性疾病。QSAR定量研究了一系列异甜菊醇衍生物。结果表明异甜菊醇衍生物的某些亚基抑制癌细胞的生长。

氨基醇表现出广泛的生物活性，是合成分子和天然产物中结构片段的一部分。异甜菊醇的D-环中的氨基醇被开发出来，并获得了一系列具有显著增强的抗癌活性的类似物。另一类有前途的抗癌剂是硫脲衍生物，对拓扑异构酶II、蛋白酪氨酸激酶和人sirtuin型和II型蛋白具有显著的抑制作用。当异甜菊醇类似物具有氨基醇和硫脲基团时，异甜菊醇的细胞毒性活性增加，并且观察到它们对三种人癌细胞系具有活性。发现的异甜菊醇的每一种衍生物都显示出比其前体化合物更好的细胞毒性活性。异甜菊醇的D环修饰可以改变其天然活性或促进新的作用，带有稠合杂环类似物的修饰的D环进一步提高了细胞毒性活性。当通过结构修饰将亚甲基内酯基团引入异甜菊醇时，它产生了三种ent-kaurene二萜的支架，并针对六种人癌细胞系测试了它们的抗癌活性。其中一种化合物是亚甲基内酯异甜菊醇类似物(图3)，显示出最强的抗肝癌细胞株活性。

图3

2、 DNA聚合酶和DNA异构酶抑制剂

DNA聚合酶是组装核苷酸产生DNA的酶。这些酶是DNA复制的基础，在很大程度上，成组工作使一个独特的DNA分子产生两条DNA链。DNA受到多种来源的损伤，这些损伤的修复依赖于聚合酶的不同途径，因此，使其成为癌细胞耐受DNA损伤的关键因素。其中一些酶适用于有用的化学生物学技术。DNA拓扑异构酶是那些管理细胞中脱氧核糖核酸拓扑状态的酶。这些包括超螺旋的稳态改变、DNA复制、转录、重组和染色质重塑。细菌和人类的拓扑异构酶是许多药物的目标。这些药物主要通过将酶捕获在DNA的共价复合物中来产生细胞毒性损伤。还观察到异甜菊醇对这两种酶有活性，特别是含有1，2，5-噁二唑的异甜菊醇类似物(图4)，它是哺乳动物聚合酶(α，β和∆)和人DNA拓扑异构酶ⅱ的有效抑制剂。它还能阻止人类癌细胞的生长和12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)诱导的炎症。异甜菊醇类似物也通过直接与酶相互作用来抑制哺乳动物聚合酶尤其是pol-α的活性。

图4

3、神经保护作用

大脑动脉血流受损会导致神经元死亡。中风、坏死和其他大脑损伤与这些损伤有关。异甜菊醇被认为是对大脑损害的防御性影响。对大鼠大脑中动脉闭塞致局灶性脑缺血损伤进行了实验研究。结果表明异甜菊醇预处理减轻了体外缺血再灌注损伤。它还能减少细胞死亡、炎症和心肌梗塞体积，而心肌梗塞体积是通过在体内打开和重新打开大鼠冠状动脉而增加的。对永久性或暂时性大脑中动脉闭塞的大鼠进行异甜菊醇钠注射，以研究异甜菊醇对大鼠的神经保护作用。梗塞体积显著减少，异甜菊醇钠治疗表明神经行为损害大大减少，证明是抗脑缺血诱导损伤的潜在治疗剂。

4、抗炎活性

炎症是一个复杂的病理生理学和动态过程，涉及多个细胞和分子相互作用，由激活炎症或免疫细胞介导。异甜酸的生物转化导致十四种含氧化合物的形成，这些化合物在孵育后形成十六种代谢物。有15个在脂多糖(LPS)刺激的RAW264.7巨噬细胞中表现出显著的体外抗炎活性，这是通过相对于单独由LPS刺激的对照细胞降低肿瘤坏死因子-α和环氧化酶-2的水平实现的。

总结

甜菊糖苷及其衍生物是生物活性化合物，其活性谱分布广泛，如抗病毒、抗菌、抗氧化、抗肿瘤、镇痛、抗炎、解热、抗真菌以及发挥其他重要作用。本综述旨在展示异甜菊醇化合物的药理学重要性。还评述了一些所需异甜菊醇的构效关系。甜菊糖苷是一种天然化合物，具有疏水性和亲水性。它提供了在许多其他有益的衍生物化合物的合成中使用其骨架的机会，也用于开发具有有效生物活性的共轭化合物。这些信息可能有助于药物化学家设计出更具选择性、潜在活性和多功能的异甜菊醇类似物来治疗不同的疾病。

本文于2019年2月14日发表于《Molecules》，第一作者为Asad Ullah，通讯作者为Asad Ullah，Yahia Mabkhot，Syed Lal Badshah，通讯地址：巴基斯坦白沙瓦大学伊斯兰学院化学系，白沙瓦25120。哈立德国王大学药学系沙特阿拉伯 Abha 62529。

原文链接：https://schlr.cnki.net/Detail/Url/SJPD_03/SJPDD8674D7CE5392F6D1E9DA1CE93503761