借助分子内1,5-氢原子转移实现光诱导铜催化的环胺不对称炔基化反应

▲第一作者：文章第一作者是张国柱课题组助理研究员郭瑞博士和华中师范大学硕士研究生肖海静。

通讯作者：张国柱教授（华中师范大学），戚孝天教授（武汉大学），郭寅龙研究员（中科院上海有机所）

第一通讯单位：华中师范大学化学学院

论文信息：Photoinduced Copper-Catalyzed Asymmetric C(sp³)-H Alkynylation of Cyclic Amines by Intramolecular 1,5-Hydrogen Atom Transfer

Rui Guo, Haijing Xiao, Sijia Li, Yixin Luo, Jiahui Bai, Mengzhen Zhang, Xiaotian Qi, Yinlong Guo, Guozhu Zhang

Angewandte Chemie International Edition

doi.org/10.1002/anie.202208232

背景介绍

手性环胺骨架广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中，手性环胺及其衍生物也被广泛用作合成化学的关键中间体以及有机小分子催化领域中的催化剂。因此，发展高效且立体可控的含氮杂环体系的官能化方法引起了有机化学家们的极大兴趣。

环胺化合物的对映选择性炔基化反应已被广泛应用于合成手性炔丙基胺类化合物，经典方法是在氧化条件下由相应的环胺原位产生亚胺离子，然后与炔基金属试剂发生加成反应。然而，其底物范围主要局限于可以产生稳定亚胺离子的不饱和环胺底物。尽管近年来Wasa和Watson等课题组先后实现了饱和环胺的不对称炔基化反应，但该过程由于非共振稳定的环状亚胺离子易于发生消除反应而具有很大的挑战性。因此，开发一种不同于传统亚胺离子中间体的新方法对于合成手性炔丙基胺类化合物显得尤为重要。

研究亮点

张国柱教授课题组一直致力于廉价过渡金属（如镉、铜等）催化的卤代烃的不对称转化研究，通过设计合成一系列含有噁唑啉的N/N/N或者N/N/P的手性配体实现了廉价易得的卤代烃原料与炔烃、杂环等的不对称自由基偶联反应。近年来，光诱导的自由基化学作为一种高效的合成方法，在不对称催化领域取得了显著进展。张国柱教授团队也一直关注这一方向，并利用光诱导铜催化的分子内1，n-氢原子迁移过程实现了卤代烃的多种复杂转化反应。在前期研究基础上，华中师范大学张国柱教授团队与武汉大学戚孝天教授、中科院上海有机所郭寅龙研究员合作，借助分子内1,5-氢原子转移过程以及新型双噁唑啉二苯胺类（BOPA）配体，成功实现了光诱导铜催化的环胺类化合物与炔烃的不对称炔基化反应，克服了传统方法中非共振稳定的环状亚胺离子中间体易于分解的难题。作者发现，手性联萘酚（BINOL）配体的加入能显著提高该炔基化反应的收率和对映选择性，并与BOPA配体具有协同匹配的效应。

该方法反应条件温和，许多生物活性分子中常见的环胺骨架，例如吡咯烷、2-吡咯烷酮、四氢喹啉、苯并吗啉、2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮和吲哚啉等都能顺利反应。此外，该反应通过底物控制在单取代环胺中表现出优异的非对映选择性。

作者通过一系列机理研究实验发现：

（1）反应中形成的BOPA-炔铜络合物具有光敏剂和偶联催化剂的双重作用，是反应的关键中间体；

（2）反应经历了自由基过程；

（3）分子内1,5-氢原子转移过程可能是该反应的决速步。

理论计算研究进一步表明，BINOL与BOPA-炔铜络合物之间的氢键相互作用对还原电势的提高具有重要作用。

总结与展望

借助分子内1,5-氢原子转移过程以及手性联萘酚和新型双噁唑啉二苯胺类配体的协同作用，张国柱教授团队成功实现了光诱导铜催化的环胺类化合物与炔烃的不对称炔基化反应。该工作为解决传统环胺炔基化方法中的固有问题提供了一种新策略，进一步的体系扩展正在进行中。