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光氧化还原镍催化富电子烯烃的氨基芳基化三组分反应2021-08-02
烯烃1,2-双官能团化反应不仅可以一步由廉价易得的原料化学品获得多位点反应产物,而且在合成多种实用化合物时也表现出了明显的高效性,因此受到了众多化学工作者的青睐。其中,通过一次操作引入两种化学键(C-C键和C-N键)实现烯烃的1,2-氨基芳基化反应更是大大缩短了构建2-芳基乙胺(生物碱和药物中常见的结构基序)类化合物的合成过程(Scheme 1a)。此外,过渡金属催化的1,2-氨基芳基化环化反应还可以构建2-苄基取代的N-杂环化合物(Scheme 1b)。这种芳基化环化反应也可以通过分子内酰胺基环化和金属介导的芳基偶联反应来实现。2017年,上海有机所刘国生教授课题组曾报道了一篇关于实现苯乙烯的1,2-氨基芳基双官能团化反应的文章,其中苯乙烯先与酰胺基自由基发生分子间自由基加成引入氨基,随后在Cu催化下与芳基硼酸发生对映选择性芳基化反应引入芳基(Scheme 1c)(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6811)。在该研究的基础上,2018年,美国密歇根大学Stephenson课题组采用一种双功能试剂实现了芳基烯烃的1,2-氨基芳基化,其中通过苯乙烯自由基阳离子与磺酰胺的酰胺化反应构建了C-N键,通过自由基重排反应实现了β-芳基化(Science2018361, 1369)。此外,光催化和自由基化学在烯烃双官能团化中也有类似的作用。即首先经过Meerwein型芳基加成反应形成烷基自由基中间体,新形成的自由基被光催化剂氧化,然后通过Ritter酰胺化反应获得这种反区域选择性产物。

 

然而,已知的分子间自由基氨基芳基化方法主要用于芳基烯烃以及与富电子烯烃(例如乙烯基醚、烯酰胺和烯基氨基甲酸酯)的反应,从而导致合成α-芳基-β-氨基醇以及α-芳基-β-氨基烷基胺的反应还鲜有报道。但是如Scheme 1a所示,这种亚结构在药物分子中广泛存在。在此之前,仅有Mazet课题组报道了一种Pd催化二氢呋喃的氨基芳基化反应(Scheme 1d)。然而,对于分子间三组分反应还未有报道。受Ni催化自由基烯烃双官能化构建两个C-C键的启发,德国明斯特大学Armido Studer教授课题组利用协同光氧化/Ni催化实现了富电子烯烃的1,2-氨基芳基化反应(Scheme 1d),相关工作发表在Angew. Chem., Int. Ed.上。作者采用α-氨基氧基酸作为氨基自由基前体,其通过光氧化还原催化剂的SET氧化来形成N-自由基。当N-自由基区域选择性地加成到富含电子的烯烃中后,Ni介导的C-自由基芳基化会终止该序列。镍的氧化状态通过光氧化还原催化剂来调节。其中,该反应中需要规避α-氨基氧基酸与芳基溴化物直接双组分C-N偶联和C-O偶联产生苯胺或酯的潜在副反应。

首先,作者使用Cbz保护的N-自由基前体1a1b以及丁基乙烯基醚(2a)和4-溴苯甲酸甲酯(3a)对协同光氧化/镍催化反应进行了研究(Table 1)。进过对N-自由基前体R1,R2取代基的筛选,作者发现当使用N-自由基前体1d时,1,2-氨基芳基化化合物4ad可作为主要产物(85%),相应苯胺的直接偶联反应几乎完全被抑制。

接下来,作者选择N-自由基前体1d和自由基受体2a来考察溴组分的适用范围(Scheme 2)。实验结果表明,该反应对于各种吸电子基团包括酰基、氰基、磺酰基酯、甲酰基、三氟甲基和芳基溴上的酯都是耐受的,可以获得良到优产率的产物4b4k(61-89%)。由于氧化反应缓慢,1-溴-4-氯苯(4l,33%)的结果相对较差。对于携带给电子基团的芳基溴化物无法实现氨基芳基化。然而,使用溴吡啶可获得中等至良好产率的氨基芳基化产物(4m4t,55-88%)。此外,还分离出了卤代嘧啶、喹诺酮类和苯并噻唑类杂环化合物4u4w,产率中等(47-53%)。

紧接着,作者使用3a1d对烯烃受体的范围进行了考察(Scheme 3)。其中,乙基、环己基和叔丁基乙烯基醚的产率非常高(5a5c,81-87%),而苯基乙烯基醚的产率稍低(5d,65%)。此外,该反应可耐受游离羟基(5e,77%)。能够以51%的产率获得具有完全的反式选择性的3,4-二氢吡喃氨基芳基化产物5f。烯基氨基甲酸酯(5g5j5o)和N-乙烯基酰胺(5k5m)可作为N-自由基受体获得保护α-芳基-β-氨基烷基胺。其中,亲核性较差的烯酰胺的产率较低。对于手性N-乙烯基恶唑烷酮具有优异的非对映选择性(5o)。且通过X射线晶体结构分析确定了相对构型。对于通常与光氧化还原条件不相容的乙烯基硫醚,也起作用(5n,53%)。1d的N-甲基可被其它烷基取代,如乙基(5p)、正丁基(5q)、苄基(5r)、环丙基甲基(5s)、环己基甲基(5t)和2-甲氧基乙基(5u)。对于一些天然产物衍生物(5v5z),D-葡萄糖(5aa)和雌酮(5ab)衍生的乙烯基醚也能以良到优的产率获得氨基芳基化产物。

经过进一步的条件筛选,作者发现酰基琥珀酰亚胺6也作为“亲电体”参与三组分偶联(Scheme 4)。N-烷基羰基琥珀酰亚胺6a6ePC-II(2 mol%)存在下与N-自由基前体1d和乙烯基醚2a反应,Ni(bpy)Cl2(20 mol%)和Cs2CO3在丙酮中反应生成氨基酰化产物7a7e(55-61%)。而芳酰基丁二酰亚胺6f6g的效率稍低,仅以37%和40%的收率获得了受保护的α-氨基酮7f7g

考虑到丁基乙烯基醚(2a)的对映选择性氨基芳基化,所有使用手性Ni配体的尝试都失败了。因此,作者遵循手性辅助的方法,通过容易获得的L-(+)-乳酸衍生乙烯基醚8的非对映选择性氨基芳基化制备了光学纯的受保护氨基醇9(Scheme 8)。9首先脱去叔丁酯基(TFA),随后自由基脱羧氧化去除手性助剂,得到光学纯的受保护的α-氨基醇10。在碱性条件下,通过酯交换和环化脱保护醇。

为阐明其作用机理,作者进行了对照实验。在没有光氧化还原催化剂或镍催化剂的情况下,没有发生氨基芳基化反应。用12取代1d证明了NH酰胺不能产生N-自由基。既不形成氨基芳基化产物4a也不形成苯胺副产物(Scheme 6)。用甲基酯13代替酸1d没有发生任何转化,表明氨基自由基的生成不是通过均裂或还原N-O键断裂发生。根据这些结果和以前的报告,作者提出了以下机理。首先,4-CzIPN在光激发下开始整个催化循环,生成激发态的氧化还原催化剂,氧化1脱质子化形成的羧酸盐A,产生羧基B和还原的4-CzIPN。接连脱去CO2和丙酮产生亲电的N-自由基C,然后与烯烃2发生自由基加成反应形成自由基D。4-CzIPN被Ni(I)氧化以完成整个光氧化还原循环,从而生成Ni(0)物种,该物种与芳基溴进行氧化加成得到Ni(II)-Ar中间体。用Ni(II)-Ar络合物捕获自由基D,得到Ni(III)物种E。还原消除产生45以及Ni(I)物种,结束整个镍催化循环。

综上所述,德国明斯特大学Armido Studer教授课题组报道了协同光氧化还原/镍催化富电子烯烃的三组分氨基芳基化反应。2,2,2-三氟乙氧羰基保护的α-氨基氧基酸作为N-自由基前体,溴代芳烃作为亲电偶联试剂。与传统的方法(如在甘氨酸醛衍生物中添加格氏试剂)相比,这种三组分级联反应具有条件温和、适用范围广的特点,为化合物的模块化合成α-芳基-β-氨基醇和α-芳基-β-氨基烷基胺提供了一种实用的方法。该方法可以以廉价的乳酸为手性助剂制备光学纯α-芳基-β-氨基醇。

Three-Component Aminoarylation ofElectron-Rich Alkenes by Merging Photoredox with Nickel Catalysis

DOI: 10.1002/anie.202101775

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